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只要提到免疫細(xì)胞治療，特別是TIL，必然會(huì)想到美國(guó)癌癥研究所Steven A. Rosenberg 教授，他是這個(gè)領(lǐng)域的開(kāi)拓者奠基人，至今活躍在最前沿。如果細(xì)胞免疫治療近幾年有諾貝爾獎(jiǎng)的話(huà)，他當(dāng)仁不讓。

1. 在當(dāng)前的腫瘤免疫治療特別是細(xì)胞治療熱度持續(xù)升溫的時(shí)候，我們理所當(dāng)然認(rèn)為腫瘤細(xì)胞會(huì)被免疫細(xì)胞識(shí)別。如果時(shí)光回到50年前，當(dāng)年輕的Rosenberg剛剛開(kāi)始在NCI開(kāi)始建立自己的實(shí)驗(yàn)室的時(shí)候，其實(shí)這是個(gè)在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域非常有爭(zhēng)議的命題。當(dāng)時(shí)有一個(gè)類(lèi)比， 想利用病人免疫系統(tǒng)來(lái)殺死腫瘤， 就像讓右耳朵完好無(wú)損的情況下讓免疫系統(tǒng)攻擊病人左耳朵。要回答這個(gè)問(wèn)題涉及幾個(gè)方面：第一，免疫系統(tǒng)會(huì)利用哪個(gè)武器來(lái)絞殺腫瘤細(xì)胞；第二，這個(gè)武器如何精準(zhǔn)識(shí)別腫瘤細(xì)胞；最后就是如何能夠工程化來(lái)有效的提升效率降低毒副作用。Rosenberg教授后面50年的科研思路基本圍繞的這三點(diǎn)不斷尋找突破。

Steven A. Rosenberg（NCI）

2. 尋找“武器”。當(dāng)1985年Rosenberg教授在利用IL-2 治愈第一個(gè)病人后，他迅速意識(shí)到IL-2激活了一類(lèi)免疫細(xì)胞。那么第一個(gè)地方就是在“案發(fā)現(xiàn)場(chǎng)”尋找武器，自然而然的開(kāi)始在“腫瘤浸潤(rùn)細(xì)胞”中開(kāi)始了實(shí)驗(yàn)。從1986年動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明TIL有效到1988年發(fā)表的第一個(gè)TIL臨床試驗(yàn)結(jié)果，20個(gè)入組的melanoma病人中，11個(gè)有objective regression! 可以說(shuō)腫瘤細(xì)胞治療的偉大時(shí)代在那一刻開(kāi)啟了。

Steven A. Rosenberg 教授和他利用IL-2治愈的第一個(gè)melanoma 病人，至今健在。

3. 腫瘤特異抗原：TIL能夠有效殺死腫瘤細(xì)胞，同時(shí)不攻擊肌體自身。這間接證明了腫瘤抗原的存在。精準(zhǔn)的識(shí)別腫瘤新抗原可以從根本上增加有效性。二代測(cè)序開(kāi)啟了高通量快速識(shí)別新抗原的時(shí)代。利用新抗原篩選富集出來(lái)的TIL能夠?qū)^大部分實(shí)體腫瘤有殺傷效果。精確制導(dǎo)武器的POC完成了！后面就是工業(yè)化轉(zhuǎn)化過(guò)程了。 

目前正在開(kāi)發(fā) TIL 療法的兩家美國(guó)上市公司：

● Iovance Biotherapeutics, Inc. 是首批專(zhuān)注于開(kāi)發(fā) TIL 作為療法的生物技術(shù)公司之一，成立于 2007 年，并于 2010 年首次公開(kāi)募股。 Iovance 率先向行業(yè)、監(jiān)管機(jī)構(gòu)和腫瘤學(xué)家介紹了 TIL 治療實(shí)體瘤的潛力。在過(guò)去的 5-6 年里，Iovance 已將黑色素瘤、宮頸癌和頭頸癌的臨床試驗(yàn)推進(jìn)到 2 期和 3 期。Iovance 在與 FDA、腫瘤學(xué)家和 CRO 在制造 TIL 方面的互動(dòng)中已經(jīng)完成的基礎(chǔ)工作為其他推出 TIL 產(chǎn)品的公司鋪平了道路。

● Instil Bio, Inc. 成立于2018 年，2021 年首次公開(kāi)募股。它采用制藥行業(yè)的“快速跟進(jìn)”模式，建立在Iovance 在TIL 治療方面的成功基礎(chǔ)上。通過(guò)收購(gòu)，Instil Bio 獲得了制造知識(shí)產(chǎn)權(quán)和工藝技術(shù)，以及近十年的相關(guān)數(shù)據(jù)。Instil Bio 擁有與 Iovance 類(lèi)似的臨床管道：他們的黑色素瘤臨床試驗(yàn)處于第一階段，其他適應(yīng)癥（非小細(xì)胞肺癌、頭頸癌、宮頸癌、皮膚癌）被確定為 IND-enabling。  

1.40年磨一劍：

從一開(kāi)始Rosenberg在黑色素瘤病人中開(kāi)展IL-2和TIL的臨床研究至今已經(jīng)差不多40年，TIL治療黑色素瘤臨床數(shù)據(jù)非常穩(wěn)定：ORR為38% DCR為80%

正在進(jìn)行的研究隊(duì)列結(jié)果顯示：66例IIIC/IV期不可切除黑色素瘤患者的客觀(guān)反應(yīng)率(ORR)為38%(2例完全反應(yīng)和23例部分反應(yīng))，疾病控制率（DCR）為80%?；颊咂骄邮芰?.3種先前的治療方案，包括抗PD-1阻斷抗體，并且具有較高的基線(xiàn)腫瘤負(fù)荷。中位隨訪(fǎng)時(shí)間8.8個(gè)月時(shí)，尚未達(dá)到中位DOR(范圍1.4 至19.8 個(gè)月)。

2. 多點(diǎn)開(kāi)花：

近年來(lái)，TILs療法在國(guó)際上發(fā)表了眾多重磅研究數(shù)據(jù)，距離上市的腳步越來(lái)越近。

宮頸癌最新的數(shù)據(jù)顯示，客觀(guān)緩解率（ORR）44%，完全緩解率（CR）11%，疾病控制率（DCR）高達(dá)85%?；谶@項(xiàng)優(yōu)異的臨床數(shù)據(jù)，2019年FDA授予TIL治療方法為突破性療法，預(yù)計(jì)近期也將提交上市申請(qǐng)。

骨肉瘤首次公布的截止到2020年6月1日的數(shù)據(jù)顯示，客觀(guān)緩解率（ORR）達(dá)到33.3%。

卵巢癌的初步數(shù)據(jù)顯示，6例晚期轉(zhuǎn)移性高級(jí)別漿液性O(shè)C的患者接受了ipilimumab后進(jìn)行手術(shù)，接受TIL療法，再接受低劑量IL-2和nivolumab，結(jié)果顯示，一名患者獲得了部分緩解，其他五名患者經(jīng)歷了長(zhǎng)達(dá)12個(gè)月的疾病穩(wěn)定期。

除此之外，TILs療法在結(jié)直腸癌，乳腺癌等惡性腫瘤中也顯示出巨大潛力。已經(jīng)開(kāi)展的各項(xiàng)研究表明，TIL治療將有待不斷改進(jìn)和發(fā)展，最終將成為人類(lèi)抗癌的新武器。

3. 大賽道驚艷：非小細(xì)胞肺癌

近期，一項(xiàng)重磅研究引起了巨大的轟動(dòng)，并在8月12日登上了頂級(jí)期刊《Nature》。研究顯示，對(duì)于PD-1治療沒(méi)有響應(yīng)的臨床上極難治療的晚期肺癌患者，在使用TIL作為細(xì)胞療法治療后，竟能讓部分對(duì)PD-1抑制劑沒(méi)有反應(yīng)的NSCLC患者獲得長(zhǎng)期的緩解，更值得振奮的是，在這項(xiàng)概念驗(yàn)證臨床試驗(yàn)中，兩名患者的腫瘤完全消失，并且持續(xù)緩解一年半以上。這意味著使用自身免疫細(xì)胞殺滅腫瘤將逐漸成為現(xiàn)實(shí)！

16名患者接受治療，在 13 名可評(píng)估的患者中, 11名患者在接受治療1個(gè)月后出現(xiàn)腫瘤縮小，綜合來(lái)看腫瘤的大小縮小了35%。更讓研究人員驚喜的是，竟然有兩位患者達(dá)到完全緩解（CR），腫瘤完全消失，并且這種“無(wú)癌”狀態(tài)目前已經(jīng)持續(xù)了一年半。

在探索性分析中，我們發(fā)現(xiàn) TIL 治療后檢測(cè)到識(shí)別多種類(lèi)型癌癥突變的 T 細(xì)胞，并且富含在有反應(yīng)的患者。在治療后，新抗原反應(yīng)性 T 細(xì)胞克隆在外周血中增加并持續(xù)存在。

目前國(guó)內(nèi)，TIL公司大約分兩種類(lèi)型：一種是偏向于研發(fā)，對(duì)腫瘤浸潤(rùn)性T細(xì)胞進(jìn)行基因組水平改造，使最終獲得細(xì)胞在對(duì)腫瘤應(yīng)答和對(duì)抗腫瘤微環(huán)境以及淋巴細(xì)胞歸巢等方面有所改善；另一種偏向于工藝開(kāi)發(fā)，能夠大規(guī)模擴(kuò)增活力狀態(tài)良好的淋巴細(xì)胞。

1. 勁風(fēng)生物

勁風(fēng)生物技術(shù)公司是由豐富科技研發(fā)經(jīng)驗(yàn)和企業(yè)管理經(jīng)驗(yàn)的團(tuán)隊(duì)創(chuàng)建，專(zhuān)注在快速推進(jìn)腫瘤細(xì)胞治療產(chǎn)品研發(fā)，臨床應(yīng)用的高科技公司。主要聚焦在利用生物信息技術(shù)，人工智能技術(shù)深度挖掘腫瘤多組學(xué)數(shù)據(jù)，開(kāi)發(fā)腫瘤新抗原定向控增T細(xì)胞治療產(chǎn)品。勁風(fēng)生物技術(shù)公司由具有豐富生物科技產(chǎn)品研發(fā)和企業(yè)管理經(jīng)驗(yàn)的于福利教授發(fā)起創(chuàng)立。于福利教授曾擔(dān)任貝瑞基因公司首席信息官，負(fù)責(zé)整體R&D，產(chǎn)品研發(fā), 成功孵化了出多家子公司，是科技部13-5重大專(zhuān)項(xiàng)“肝癌早診早篩”的全國(guó)首席課題負(fù)責(zé)人。

勁風(fēng)生物技術(shù)公司在于福利教授的帶領(lǐng)下組建了強(qiáng)大的聯(lián)合創(chuàng)始人團(tuán)隊(duì)。 勁風(fēng)生物技術(shù)公司得到了行業(yè)領(lǐng)域的知名專(zhuān)家認(rèn)可?？茖W(xué)顧問(wèn)委員會(huì)有美國(guó)科學(xué)院院士，貝勒醫(yī)學(xué)院遺傳系系主任Brendan Lee 教授，貝勒醫(yī)學(xué)院細(xì)胞治療系主任Helen Heslop 教授，醫(yī)學(xué)專(zhuān)家陸舜教授。

2.上海君賽生物科技有限公司

君賽生物于2019年7月成立于上海，是一家新型實(shí)體瘤細(xì)胞療法創(chuàng)新企業(yè)，致力于開(kāi)發(fā)基于腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞（TIL）的實(shí)體瘤創(chuàng)新療法與“first-in-class/best-in-class”細(xì)胞療法，覆蓋多種復(fù)發(fā)難治性腫瘤。

3.北京卡替醫(yī)療

北京卡替醫(yī)療致力于開(kāi)發(fā)免疫細(xì)胞治療、基因治療等生物治療技術(shù)，擁有多種CAR-T、TCR-T等免疫細(xì)胞治療技術(shù)，同時(shí)與上游公司北京智因東方轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究中心合作，與其癌癥全景基因測(cè)序方案相結(jié)合，聯(lián)手打造靶向腫瘤neoantigen的高通量免疫細(xì)胞治療技術(shù)，該技術(shù)理論上可適用于全部癌種，有望將多數(shù)癌癥轉(zhuǎn)化為慢病甚至治愈。

4.沙礫生物

沙礫生物成立于2019年，專(zhuān)注于針對(duì)實(shí)體瘤的腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞（Tumor InfiltratingLymphocytes, TIL）創(chuàng)新產(chǎn)品的研發(fā)及臨床應(yīng)用，TIL療法是當(dāng)前實(shí)體瘤免疫治療領(lǐng)域最前沿、最具競(jìng)爭(zhēng)力和產(chǎn)業(yè)化潛力的技術(shù)方向。公司創(chuàng)始團(tuán)隊(duì)來(lái)自于高度專(zhuān)業(yè)且經(jīng)驗(yàn)豐富的海歸博士，目前已與國(guó)內(nèi)多家頂級(jí)醫(yī)院組成戰(zhàn)略合作伙伴。