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2018年10月19日，美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）更新了非小細(xì)胞肺癌臨床實(shí)踐指南，來自中山大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院的蔡修宇教授率先對更新內(nèi)容進(jìn)行解讀，與大家分享。從2018.6版到2019.1版的更新內(nèi)容主要包括：
1.肺癌診斷評估原則
（DIAG-3，3/3）
●診斷性活檢，新增了2點(diǎn)補(bǔ)充：
?對于臨床上（PET和/或CT）縱隔惡性腫瘤陽性，而支氣管內(nèi)超聲引導(dǎo)下經(jīng)支氣管壁針吸活檢術(shù)（EBUS-TBNA）陰性的患者，應(yīng)在手術(shù)切除前接著行縱隔鏡檢查。
?如果臨床上懷疑前縱隔淋巴結(jié)（5區(qū)和6區(qū)）轉(zhuǎn)移的患者，TTNA和前縱隔切開術(shù)（即Chamberlain術(shù)式）可額外提供這些淋巴結(jié)區(qū)活檢的入路。如果由于靠近主動脈而無法行經(jīng)胸壁針吸活檢（TTNA），在電視胸腔鏡（VATS）下活檢也是一種選擇。
2.Durvalumab的使用
（NSCL-2,5,6,8,11,12,E）
●指南中建議使用度伐魯單抗（Durvalumab）的臨床情況，其使用的證據(jù)等級均由2A類上升至1類。
3.初始治療選擇接受根治性同步放化療的患者
（NSCL-5,6,11,12）
●刪除了原來“根治性同步放化療”的一個腳注：
?如果同步放化療中未接受足夠的化療，額外給予2個周期全劑量的化療。
4.分散的肺結(jié)節(jié)、同一肺葉（T3,N0-1）、或同側(cè)非原發(fā)灶同一肺葉（T4,N0-1）的臨床路徑
（NSCL-9）
●新增了“手術(shù)”的一個腳注：
?在手術(shù)評估后，對于可能接受輔助化療的患者，可選擇采用誘導(dǎo)化療作為一種替代治療方案。
5.IVa期、M1b期的臨床路徑
（NSCL-13）
●對適合該路徑的患者，新增了一個腳注：
?包括一些經(jīng)篩選的轉(zhuǎn)移灶數(shù)量和體積有限、可能行根治性局部治療的M1c期患者。具體數(shù)量的限制并未確定，但臨床試驗(yàn)中包括多達(dá)3-5個轉(zhuǎn)移灶。
6.復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移患者的臨床路徑
（NSCL-16）
●對于伴有上腔靜脈阻塞或嚴(yán)重咯血的患者，新增了“可以采取多種治療手段相結(jié)合”的說明。
7.晚期和轉(zhuǎn)移患者的檢查
（NSCL-17）
●腺癌、大細(xì)胞癌、病理類型不確定的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC-NOS）
?“推薦行PD-L1檢測”的證據(jù)等級由2A類上升至1類。
●鱗狀細(xì)胞癌
?對于考慮行ROS-1和BRAF檢測的對象，補(bǔ)充了說明：小活檢標(biāo)本或組織學(xué)為混合型；
?“推薦行PD-L1檢測”的證據(jù)等級由2A類上升至1類。
●PD-L1檢測結(jié)果的分類，由“陽性/陰性”修改為“≥50%和<50%”
8.EGFR敏感突變陽性患者的一線治療
（NSCL-18）
●“奧希替尼”列為首選推薦。
●新增“達(dá)克替尼（Dacomitinib）”作為一個治療選擇（1類證據(jù)）。
9.靶向治療中進(jìn)展的后續(xù)治療
（?NSCL-19,20,22,23）
●原“考慮局部治療”的治療選項(xiàng)改為“對于有限的病灶考慮行根治性局部治療（如SABR或手術(shù)）。
●對于接受達(dá)克替尼治療中出現(xiàn)有癥狀的腦轉(zhuǎn)移患者，“繼續(xù)使用達(dá)克替尼”的治療選項(xiàng)新增了一個腳注：
?在達(dá)克替尼的III期隨機(jī)試驗(yàn)中，入組對象排除了腦轉(zhuǎn)移患者。在出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移的情況下，考慮其它選擇。
10.厄洛替尼、阿法替尼、吉非替尼或達(dá)克替尼治療中進(jìn)展
（?NSCL-19）
●T790M檢測的說明做了修改：
?刪除了原來的“如果沒有條件行組織活檢，應(yīng)考慮行血漿活檢。如果血漿檢測的結(jié)果T790M突變陰性，應(yīng)考慮行基于組織學(xué)的檢測”，修改為“對于EGFR TKIS治療中進(jìn)展的患者，應(yīng)考慮行基于血漿的T790M突變檢測。如果基于血漿的檢測結(jié)果為陰性，強(qiáng)烈建議進(jìn)行重新活檢取材行基于組織的檢測。臨床醫(yī)師們可能希望考慮同時送檢組織和血漿進(jìn)行檢測?！?/p>
●后續(xù)治療中，對免疫治療的說明做了修改：
?刪除了原來的“二線治療的數(shù)據(jù)顯示：對于存在對治療有指導(dǎo)意義的基因突變（actionable mutation）的患者，無論P(yáng)D-L1表達(dá)水平如何，免疫治療有效率低”，修改為“二線治療的數(shù)據(jù)顯示：對于EGFR+/ALK+的非小細(xì)胞肺癌患者，無論P(yáng)D-L1表達(dá)水平如何，PD-1/PD-L1單一治療的有效率低。
11.ALK重排陽性患者的一線治療
（NSCL-21）
●在接受一線全身治療前發(fā)現(xiàn)ALK重排
?新增布格替尼（Brigatinib）作為一個治療選項(xiàng)（1類證據(jù)）。
●在接受一線全身治療期間發(fā)現(xiàn)ALK重排
?注明艾樂替尼為首選。
?新增布格替尼（Brigatinib）作為一個治療選項(xiàng)。
12.克唑替尼治療中進(jìn)展的后續(xù)治療
（NSCL-22）
●出現(xiàn)有癥狀的腦轉(zhuǎn)移
?刪除了原來“繼續(xù)克唑替尼”的治療選項(xiàng)。
13.PD-L1表達(dá)陽性（≥50%）且EGFR、ALK陰性或未知和無使用帕博利珠單抗或阿特珠單抗禁忌患者的一線治療和后續(xù)治療
（NSCL-26）
●內(nèi)容作了大幅度修改，更新后的具體臨床路徑如下：
hh.參見分子學(xué)檢測和生物標(biāo)志物分析原則（NSCL-G）。
mm.參見晚期或轉(zhuǎn)移性疾病的靶向治療（NSCL-I）。
zz.使用PD-1/PD-L1抑制劑治療的禁忌癥可能包括：活動或先前確診的自身免疫性疾病、和/或當(dāng)前正在使用免疫抑制劑、或存在預(yù)測將缺乏獲益的致癌基因。如果存在禁忌癥，請參考NSCL-27（腺癌）或NSCL-28（鱗狀細(xì)胞癌）。
aaa.如果先前未接受過帕博利珠單抗單藥治療。
bbb.如果未接受過“帕博利珠單抗+卡鉑+培美曲塞”或“帕博利珠單抗+順鉑+培美曲塞”治療。
ccc.如果未接受過“阿特珠單抗+卡鉑+培美曲塞+貝伐單抗”治療。
ddd.如果患者未接受過含鉑兩藥化療，請參考“全身治療”。如果患者接受過含鉑方案化療和抗PD-1/PD-L1治療，請參考“后續(xù)治療?！?/p>
eee.如果未接受過“帕博利珠單抗+卡鉑或順鉑+紫杉醇或白蛋白結(jié)合型紫杉醇”治療。
●新增非小細(xì)胞肺癌患者使用免疫檢查點(diǎn)抑制劑的3篇參考文獻(xiàn)：
?Gandhi L, Rodriguez-Abreu D, Gadgeel S, et al. Pembrolizumab plus chemotherapy in metastatic non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 2018;378:2078-2092.
?Socinski M, Jotte R, Cappuzzo F, et al. Atezolizumab for first-line treatment of metastatic nonsquamous NSCLC. N Engl J Med 2018;378:2288-2301.
?Paz-Ares L. Luft A, Vincente D, et al. Pembrolizumab plus chemotherapy for squamous non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 2018;. published online September 25, 2018.
14.對于初始接受細(xì)胞毒性治療后進(jìn)展，后續(xù)接受免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療的患者，新增了一點(diǎn)說明：如果在接受PD-1/PD-L1抑制劑治療期間出現(xiàn)進(jìn)展，切換成另一種PD-1/PD-L1抑制劑不作為常規(guī)推薦。
（NSCL-27，NSCL-28，NSCL-J）
15.放療原則
（NSCL-C）
●對于晚期/轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（IV期），新增了2條原則：
?在當(dāng)前全身治療方案治療期間出現(xiàn)有限部位病灶進(jìn)展（寡進(jìn)展）時，對寡進(jìn)展部位的局部消融治療可能延長當(dāng)前全身治療方案獲益的持續(xù)時間。
?當(dāng)治療寡轉(zhuǎn)移/寡進(jìn)展病變時，如果沒有條件行SABR，可使用其它劑量密集型加速/大分割適形放射治療方案。
●同步放化療中常規(guī)分割放療的正常組織劑量-體積限制表，做了修改：
?肺
?V20由原來的“≤35%”改為“≤35-40%”，并作了補(bǔ)充說明：使用V20 <35％，特別是≥70歲的老年人、接受紫杉烷類藥物化療、肺功能差（如FEV1或DLCO <正常值的50％）的患者；對診斷患有特發(fā)性肺纖維化（IPF）/尋常型間質(zhì)性肺炎（UIP）或有IPF/UIP放射影像學(xué)證據(jù)的患者，使用更保守的閾值（這些患者的耐受性較低，盡管沒有很好地表現(xiàn)出來）。
?刪除了原來的“V5≤65%”
?心臟
?新增了“V50≤25%”，刪除了原來的“V40 ≤80%；V45 ≤60%；V60 ≤30%”
?食管
?新增了“V60≤17%”
?臂叢神經(jīng)
?由“最大劑量≤60 Gy”改為“平均劑量≤69 Gy”
16.分子檢測和生物標(biāo)志物分析原則
（NSCL-G）
●新增了“血漿游離細(xì)胞/循環(huán)腫瘤DNA檢測”章節(jié)
?不應(yīng)使用游離細(xì)胞/循環(huán)腫瘤DNA檢測來代替組織學(xué)診斷。
?一些實(shí)驗(yàn)室提供外周循環(huán)中核酸分子改變的檢測，最常見于經(jīng)處理的血漿中（有時稱為“液體活檢”）。
?一些研究表明：游離細(xì)胞腫瘤DNA檢測通常具有非常高的特異性，但靈敏度明顯折損，假陰性率高達(dá)30％。
?尚未確立游離細(xì)胞腫瘤DNA分析性能特征的標(biāo)準(zhǔn)，與基于組織的檢測相比，沒有關(guān)于此類檢測性能特征的指南。
?游離細(xì)胞腫瘤DNA檢測可發(fā)現(xiàn)與一些與所關(guān)注的病變無關(guān)的改變，如：不確定潛能的克隆性造血（CHIP）。
?在一些特定的臨床情況下，可以考慮使用游離細(xì)胞/循環(huán)腫瘤DNA檢測，尤其是：
?如果患者的全身狀況不適合行有創(chuàng)的組織取樣。
?初診時，如果在病理確診為非小細(xì)胞肺癌后沒有足夠的樣本行分子學(xué)分析，則只有在有計(jì)劃對所有游離細(xì)胞/循環(huán)腫瘤DNA檢測未發(fā)現(xiàn)致癌驅(qū)動突變的患者接著行基于組織的分析時，才能行該項(xiàng)目（游離細(xì)胞/循環(huán)腫瘤DNA）檢測。
17.新興的用于指導(dǎo)行相應(yīng)治療的生物標(biāo)志物
（NSCL-H）
●新增腫瘤突變負(fù)荷（TMB）用于識別適合接受“納武利尤單抗+伊匹單抗”雙藥聯(lián)合免疫治療和“納武利尤單抗”單藥免疫治療的肺癌患者。
?TMB是一種正在不斷研究發(fā)展中的生物標(biāo)志物，可能有助于選擇適合接受免疫治療的患者。對于如何衡量TMB，目前尚沒有達(dá)成共識。
?參考文獻(xiàn)
?Hellmann MD, Ciuleanu TE, Pluzanski A et al. Nivolumab plus ipilimumab in lung cancer with a high tumor mutational burden. N Engl J Med 2018; 378:2093-2104.
?Carbone DP, Reck M, Paz-Ares L et al. First-line nivolumab in stage IV or recurrent non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 2017;376:2415-2426.
18.晚期或轉(zhuǎn)移性腫瘤的全身治療
（NSCL-J）
●初始全身治療選擇
?PS 0-1，無使用帕博利珠單抗或阿特珠單抗禁忌癥的腺癌、大細(xì)胞癌、病理類型不確定的非小細(xì)胞肺癌患者
?將“（順鉑或卡鉑）+培美曲塞+帕博利珠單抗”列為首選方案。
?PS 0-1，無使用帕博利珠單抗禁忌癥的肺鱗狀細(xì)胞癌患者
?將“帕博利珠單抗+卡鉑+（紫杉醇或白蛋白紫杉醇）”列為首選方案（1類證據(jù)）。
?新增了“帕博利珠單抗+順鉑+（紫杉醇或白蛋白紫杉醇）”作為一個治療選擇（2A類證據(jù)）。
