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乳腺癌，女性第一高發(fā)腫瘤類型；隨著老齡化、優(yōu)渥生活后的大腹便便、內(nèi)分泌紊亂等問(wèn)題，發(fā)病率逐年遞升。全球近兩百億美元的市場(chǎng)規(guī)模，與肺癌并列最富錢景的疾病領(lǐng)域，成為了各制藥企業(yè)、研究機(jī)構(gòu)的熱點(diǎn)。故而，乳腺癌的發(fā)病情況、臨床治療、藥物靶點(diǎn)、市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)、臨床在研藥物信息，都值得我們深入學(xué)習(xí)與探討。

本文將分成三個(gè)板塊介紹介紹：

1、發(fā)病與臨床治療

2、乳腺癌藥物靶點(diǎn)與全球市場(chǎng)

3、國(guó)內(nèi)市場(chǎng)

01

發(fā)病與臨床治療

據(jù)國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)統(tǒng)計(jì)，全球女性腫瘤第一高發(fā)的是乳腺癌，不論是發(fā)達(dá)如美國(guó)、還是徘徊于發(fā)展中的中國(guó)，女性乳腺癌發(fā)病率都穩(wěn)居第一。

圖一、美國(guó)癌癥發(fā)病率

圖二、中國(guó)癌癥發(fā)病率

地域分布上，我國(guó)的東部地區(qū)乳腺癌發(fā)病率遠(yuǎn)高于西部，這與東部地區(qū)城鎮(zhèn)化進(jìn)程較快有關(guān)。老年化帶來(lái)的高發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)、生活水平改善后肥胖率的提高、快節(jié)奏的生活背后是激素水平的紊亂、生活成本過(guò)高導(dǎo)致的低生育率，東部城市地區(qū)乳腺癌發(fā)病率悄然上升。這也對(duì)應(yīng)著乳腺癌的致病因素—年齡、基因突變、激素水平（雌激素、孕激素）的紊亂。

雖然乳腺癌的發(fā)病率有所上升，不過(guò)由于科技水平的提升，發(fā)病機(jī)制、靶點(diǎn)研究、藥物開發(fā)的成熟，乳腺癌的死亡率卻呈現(xiàn)逐年下降的趨勢(shì)。根據(jù)2018年美國(guó)癌癥報(bào)告顯示，1991年至今，乳腺癌的死亡率降低了 39%，患者 5 年生存率更是高達(dá)90%，大有向慢性病管理發(fā)展的趨勢(shì)。

患者體內(nèi)的雌激素（ER）受體、孕激素受體（PR）和人類表皮生長(zhǎng)因子(HER2)受體往往會(huì)過(guò)度表達(dá)，臨床治療上會(huì)根據(jù)腫瘤組織中基因表達(dá)及蛋白水平大致將乳腺癌分成三類：

如果一個(gè)乳腺癌是ER陽(yáng)性或PR陽(yáng)性，HER2陰性（HR+HER2-），我們稱它為激素受體陽(yáng)性乳腺癌。

如果一個(gè)乳腺癌是ER陰性或PR陰性，HER2陽(yáng)性（HR-HER2+），我們稱它為HER2陽(yáng)性乳腺癌。

如果一個(gè)乳腺癌是ER陰性或PR陰性，HER2陰性（HR-HER2-），那我們稱它為三陰性乳腺癌。

細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶(cyclindependent kinase，CDK)，屬于絲/蘇氨酸蛋白激酶家族，是參與細(xì)胞周期調(diào)節(jié)的關(guān)鍵激酶。臨床研究中發(fā)現(xiàn)激素受體陽(yáng)性乳腺癌中的周期蛋白依賴性激酶4和6（CDK4/6）會(huì)過(guò)度表達(dá)，使得腫瘤細(xì)胞逃脫正常的細(xì)胞周期調(diào)控，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的增殖失控。

最初，抗雌激素（他莫昔芬）或芳香化酶抑制劑（來(lái)曲唑）一直是此類乳腺癌一線用藥的金標(biāo)準(zhǔn)，中位無(wú)進(jìn)展生存期為14.5個(gè)月。第一個(gè)CDK4/6抑制劑哌柏西利聯(lián)合來(lái)曲唑治療，能夠顯著延長(zhǎng)患者的生存期，中位 PFS長(zhǎng)達(dá)24.8月，有了近十個(gè)月的提升，因此哌柏西利也成為了近十年乳腺癌唯一的突破。此外哌柏西利在治療內(nèi)分泌耐藥的二線治療中，中位 PFS 較安慰劑組延長(zhǎng) 5-6 個(gè)月。無(wú)論是一線與內(nèi)分泌療法聯(lián)合用藥還是耐藥后的二線治療，CDK4/6抑制劑都顯示出巨大的優(yōu)勢(shì)。

市場(chǎng)表現(xiàn)來(lái)看，2015年上市的哌柏西利短短四年時(shí)間就躋身一線腫瘤行列，拿下41億美元的成績(jī)。臨床療效的顯著優(yōu)勢(shì)、更多的乳腺癌患者數(shù)目，CDK4/6抑制劑市場(chǎng)增長(zhǎng)空間巨大，近幾年都會(huì)保持高速增長(zhǎng)。

人類表皮生長(zhǎng)因子受體(HER)，是一族具有酪氨酸激酶活性的高同源性蛋白質(zhì)，包括HER-1 (EGFR)、2、3、4，跨膜分布在多種細(xì)胞表面。而大約20%的乳腺癌患者會(huì)高表達(dá)HER2蛋白，此類患者對(duì)靶向藥物治療效果良好。

在曲妥珠未上市之前，以環(huán)磷酰胺、紫杉醇為代表的化療藥物和放療一直都是HER2陽(yáng)性乳腺癌的主流方式，治療前景不太理想。1998年羅氏上市的曲妥珠單抗成為了該類乳腺癌治療的分水嶺，曲妥珠單抗聯(lián)合化療能有效減少 HER2 陽(yáng)性乳腺癌患者的復(fù)發(fā)，延長(zhǎng)總生存期。其 10 年無(wú)事件率和 10年存活率均比化療對(duì)照組高 10 個(gè)百分點(diǎn)，患者長(zhǎng)期受益。

正是憑借曲妥珠的顯著療效優(yōu)勢(shì)，羅氏一舉奠定了自己在HER2陽(yáng)性乳腺癌的霸主地位。為了應(yīng)對(duì)曲妥珠單抗專利到期問(wèn)題，推出的升級(jí)版Perjeta（帕妥珠單抗），臨床與曲妥珠單抗聯(lián)合用藥，能夠大幅度提高了總體生存期，其 PFS 可由 12.4 個(gè)月延長(zhǎng)到18.5 個(gè)月；此外，帕妥珠單抗還被批準(zhǔn)覆蓋早期輔助用藥，用藥周期顯著延長(zhǎng)。

整體市場(chǎng)來(lái)看，羅氏通過(guò)將帕妥珠單抗與曲妥珠單抗捆綁銷售，從而避免了赫賽汀銷售額的大幅下降。此外，羅氏先后推出了HER2抗體偶聯(lián)藥物、皮下注射劑，進(jìn)一步鞏固了自己的領(lǐng)先地位。

首個(gè)小分子HER2抑制劑，拉帕替尼聯(lián)合化療與曲妥珠單抗相比，并沒有顯著差異，全球市場(chǎng)處于下風(fēng)。輝瑞與Puma推出的來(lái)那替尼療效上更具優(yōu)勢(shì)，取代了拉帕替尼，成為了二三線耐藥后的首選；此外，來(lái)那替尼還在早期輔助治療中卓有成效，市場(chǎng)迅速放量。

BRCA和PARP都是人體修復(fù)DNA突變最為主要的兩個(gè)基因，如果兩個(gè)基因都缺失了就會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。帶有BRCA突變的腫瘤細(xì)胞會(huì)對(duì)PARP格外依賴，對(duì)于PARP抑制劑相比于正常細(xì)胞就格外的敏感。

三陰性乳腺癌與激素受體陽(yáng)性乳腺癌、HER2陽(yáng)性乳腺癌相比治療更為棘手：①?zèng)]有明確的靶向藥物治療，一線治療以化療為主，疾病進(jìn)展非常迅速；②癌細(xì)胞侵襲性高，容易轉(zhuǎn)移；③基因突變多，對(duì)化療不敏感，容易耐藥，容易復(fù)發(fā)；④常見于40多歲的女性，如姚貝娜等女星都是身患此類疾病，飲恨離世。

臨床研究發(fā)現(xiàn)有相當(dāng)一部分患者攜帶了特定的BRCA突變，不少都是先天遺傳的，這些患者就對(duì)于PARP抑制劑格外敏感。首個(gè)PARP抑制劑奧拉帕利無(wú)論是在客觀響應(yīng)率、毒副作用、無(wú)進(jìn)展生存期都完敗一線化療藥物，拿下了BRCA突變/HER-2陰性轉(zhuǎn)移性乳腺癌的適應(yīng)癥。

這次的BRCA突變的HER2-的乳腺癌也讓PARP抑制劑市場(chǎng)迎來(lái)了爆發(fā)，奧拉帕利增幅高達(dá)118%，拿下了6.47億美元的成績(jī)。2017年免疫巨頭默沙東正是看出其在三陰性乳腺癌的潛力，用85億美元獲得奧拉帕利一半的所有權(quán)。

2002年，曲妥珠單抗（赫賽汀）被CFDA批準(zhǔn)上市，一經(jīng)推出便迅速成為了國(guó)內(nèi)HER2陽(yáng)性乳腺癌的一線用藥。國(guó)內(nèi)樣本醫(yī)院銷售數(shù)據(jù)來(lái)看，赫賽汀 2017 年銷售額達(dá)到 9.3 億元，維持了 10%以上的增速。此外，赫賽汀在 2017 年被納入第二批醫(yī)保談判降價(jià)目錄，降價(jià)幅度更是達(dá)到 65%，多地出現(xiàn)了一針難求的盛況。

小分子HER2抑制劑拉帕替尼2013年被CFDA批準(zhǔn)上市，2017 年被納入第二批談判藥物，降幅達(dá) 41%，銷量大幅增長(zhǎng)，這也一定程度印證了我國(guó)HER2抑制劑的短缺、市場(chǎng)空間巨大。

隨著赫賽汀專利在國(guó)內(nèi)的到期，包括三生國(guó)建、嘉和……藥企紛紛介入到曲妥珠單抗類似物的研究中，未來(lái)兩年內(nèi)會(huì)有多個(gè)單抗上市。去年NMPA批準(zhǔn)上市的小分子藥物吡咯替尼憑借顯著的療效（優(yōu)于拉帕替尼），被業(yè)界譽(yù)為口服版“赫賽汀”，根據(jù)HER2抑制劑市場(chǎng)走向與國(guó)內(nèi)行情來(lái)看，吡咯替尼的銷售額將處于20-30億元。

國(guó)內(nèi)HR+/HER2-乳腺癌市場(chǎng)主要集中在抗雌激素和芳香化酶抑制劑等傳統(tǒng)藥物中。而隨著輝瑞的哌柏西利去年在中國(guó)上市，HR+/HER2-乳腺癌市場(chǎng)將逐漸向CDK4/6抑制劑傾斜。

恒瑞的CDK4/6抑制劑SHR6390目前已經(jīng)進(jìn)入了臨床III期，遠(yuǎn)遠(yuǎn)領(lǐng)先于其他藥企。如果SHR6390未來(lái)今年被批準(zhǔn)上市，加上18年上市的吡咯替尼，恒瑞會(huì)進(jìn)一步鞏固其在本土乳腺癌市場(chǎng)的優(yōu)勢(shì)。

國(guó)內(nèi)，再鼎拿下了尼拉帕利的中國(guó)市場(chǎng)享有權(quán)，目前該藥物已經(jīng)在香港獲批上市，也向NMPA遞交了上市申請(qǐng)，不久后就能在國(guó)內(nèi)上市。百濟(jì)神州與恒瑞、豪森的PAPR抑制劑都處于臨床III期階段，用于卵巢癌、三陰性乳腺癌、前列腺癌……的治療。

雖然近年來(lái)隨著老齡化、肥胖、內(nèi)分泌紊亂等問(wèn)題，乳腺癌發(fā)病率逐年遞升。不過(guò)隨著生物技術(shù)水平的提高、臨床對(duì)于各類乳腺癌發(fā)病機(jī)制越來(lái)越清晰，多個(gè)靶向藥物的上市也降低了乳腺癌患者的死亡率，乳腺癌的治療逐漸向慢性病管理轉(zhuǎn)化。相比于成熟的國(guó)外市場(chǎng)，國(guó)內(nèi)市場(chǎng)在HER2、CDK4/6抑制劑……研發(fā)相對(duì)滯后，對(duì)靶向藥物存在巨大的需求，市場(chǎng)空間巨大。隨著恒瑞、百濟(jì)神州等藥企的介入，未來(lái)幾年格局將有所好轉(zhuǎn)，一場(chǎng)市場(chǎng)的爭(zhēng)奪戰(zhàn)悄然上演。