2019 ASCO的結(jié)直腸癌繼續(xù)教育專場圍繞結(jié)直腸癌進行了全方位的討論，美國密歇根大學(xué)的Christine M. Veenstra教授的專題主要涉及結(jié)直腸癌術(shù)后隨訪，看似簡單，實際爭議無數(shù)，仍需更多研究。講座中Veenstra教授介紹了4項大型監(jiān)測隨訪方案的研究，包括FACS、GILDA、Colofal和聯(lián)盟工作組研究；簡單回顧了美國和歐洲的監(jiān)測隨訪指南；最后討論了一些未來可能納入指南的監(jiān)測隨訪策略。
4項大型監(jiān)測隨訪研究
結(jié)直腸癌術(shù)后隨訪中面臨的問題
1/3非轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌在完成治愈性治療后會出現(xiàn)復(fù)發(fā)，而且多數(shù)復(fù)發(fā)發(fā)生在術(shù)后3年內(nèi)，90%發(fā)生在5年內(nèi)。因此現(xiàn)有理論認為，通過3~5年的CEA和影像學(xué)檢查的強化監(jiān)測隨訪，可更早地發(fā)現(xiàn)無癥狀復(fù)發(fā)，無癥狀復(fù)發(fā)更有可能進行根治性手術(shù)治療，因此強化監(jiān)測隨訪可能會使總生存獲益。然而數(shù)據(jù)真的支持這一理論嗎？
自20世紀80年代開始，已有超過15項關(guān)于低強度和強化監(jiān)測隨訪的研究，多項meta分析顯示強化監(jiān)測隨訪與總生存獲益相關(guān)，絕對生存獲益9%~13%。然而這些研究太古老且跨越20年，此期間大腸癌治療方案已發(fā)生巨大變化，納入的研究對象完全不同，因此很難進行研究間的比較。而且研究中的監(jiān)測隨訪策略并未標準化，某些研究中的所謂低強度監(jiān)測隨訪在其他研究中被視為強化監(jiān)測隨訪，反之亦然。而且目前治療前的分期和影像學(xué)檢查手段已有了巨大的進步，那些在以前研究中的監(jiān)測隨訪階段發(fā)現(xiàn)的所謂復(fù)發(fā)，有許多其實是最初診斷中未被確認的轉(zhuǎn)移性疾病。2007年的一項Cochrane分析顯示，強化監(jiān)測隨訪與總生存獲益相關(guān)，但該分析2016年更新時納入最新研究數(shù)據(jù)后發(fā)現(xiàn)，強化監(jiān)測隨訪沒有任何生存獲益。
以下將著重討論4項有關(guān)監(jiān)測隨訪策略的研究，其中3項是隨機對照研究，一項是回顧性隊列研究，4項研究總計納入超過13000名術(shù)后的結(jié)直腸癌患者。
FACS研究
第一項 FACS研究，以3~5年CEA和CT隨訪監(jiān)測結(jié)直腸癌復(fù)發(fā)，2014年結(jié)果發(fā)表于JAMA。這是一項2×2隨機對照研究，2003~2009年間招募超過1200名患者，隨訪至2012年?；颊邅碜杂?9個醫(yī)學(xué)中心，各中心可為復(fù)發(fā)者提供手術(shù)治療，入組的Ⅰ~Ⅲ期結(jié)直腸癌患者須完成治愈性治療，手術(shù)切緣陰性，肝臟CT或MRI和胸部CT證實無殘留疾病，術(shù)后CEA≤10 ug/L，患有遺傳性大腸癌者不符合入組要求?；颊唠S機分入4組，其中3組定義為強化監(jiān)測隨訪，第一組CEA隨訪5年，可在12~18個月時胸腹盆腔CT一次；第二組只進行胸腹盆腔CT檢查；第三組結(jié)合CEA和胸腹盆腔CT檢查，隨訪5年；第四組為低強度監(jiān)測隨訪，12~18個月時胸腹盆腔CT一次。
研究主要終點是治愈性手術(shù)后至少隨訪5年的復(fù)發(fā)情況，次要終點是總死亡率、結(jié)直腸癌特異性死亡率和檢測到復(fù)發(fā)的時間。結(jié)果顯示，16%復(fù)發(fā)，2/3通過定期監(jiān)測隨訪發(fā)現(xiàn)，1/3發(fā)生于二次監(jiān)測隨訪之間，源于患者出現(xiàn)癥狀。監(jiān)測隨訪強度對檢測到復(fù)發(fā)的時間無顯著影響；6%復(fù)發(fā)患者接受了治愈性手術(shù)治療，單獨CEA、單獨CT或CEA和CT聯(lián)合的強化監(jiān)測隨訪組患者手術(shù)切除機會增加4.3%~5.7%，具有統(tǒng)計學(xué)意義，但CEA和CT聯(lián)合隨訪組并不優(yōu)于單獨CEA或單獨CT隨訪組；監(jiān)測隨訪強度并不影響總死亡率和結(jié)直腸癌特異性死亡率。
GILDA研究
2017年發(fā)表的GILDA研究是一項隨機研究，Dukes B2~C期結(jié)直腸癌術(shù)后患者進行強化監(jiān)測隨訪和低強度監(jiān)測隨訪，結(jié)果于2016年發(fā)表在Annals of Oncology。1998~2006年間，納入超過1200名來自意大利、西班牙和美國41個中心的患者，患者須完成治愈性治療，入組時內(nèi)鏡、肝臟超聲、胸片和CEA檢查無疾病殘留。該研究的監(jiān)測隨訪方案比較復(fù)雜，患者隨機分入強化監(jiān)測隨訪和低強度監(jiān)測隨訪，結(jié)腸癌低強度監(jiān)測隨訪方案包括5年常規(guī)檢查和CEA檢查，4年時接受1次結(jié)腸鏡檢查，4和16個月時肝臟超聲檢查；結(jié)腸癌強化監(jiān)測隨訪方案在CEA基礎(chǔ)上增加了CBC和CA19-9，每年結(jié)腸鏡、胸片和肝臟超聲檢查；直腸癌的低強度監(jiān)測隨訪方案是在結(jié)腸癌基礎(chǔ)上增加了4個月時的直腸鏡檢查，12和48個月時的結(jié)腸鏡檢查，12個月時的胸片檢查，8和16個月時的肝臟超聲檢查；直腸癌強化監(jiān)測方案中也納入了CBC和CA19-9，4和8個月2次直腸鏡檢查，每年結(jié)腸鏡檢查和胸片檢查，肝超聲檢查較頻繁，還增加了腹盆腔CT。
研究主要終點是總生存和健康相關(guān)的生活質(zhì)量，次要終點是復(fù)發(fā)時間和無病生存。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，20.4%的患者疾病復(fù)發(fā)，強化監(jiān)測隨訪患者診斷復(fù)發(fā)提前6個月，有顯著差異，但復(fù)發(fā)后治愈性手術(shù)概率并無差別；此外，兩組患者的無病生存和總生存均無顯著差異；該研究是唯一將生活質(zhì)量作為研究內(nèi)容，未發(fā)現(xiàn)兩組健康相關(guān)生活質(zhì)量有顯著差異。
Colofal研究
2018年JAMA上發(fā)表的Colofal研究，評估了Ⅱ期或Ⅲ期結(jié)直腸癌術(shù)后患者采取強化監(jiān)測隨訪和低強度監(jiān)測隨訪對總死亡率和結(jié)直腸癌特異性死亡率的影響。2006~2010年期間招募2500余例患者，隨訪至2015年，患者來自丹麥、瑞典和烏拉圭24個醫(yī)學(xué)中心，須完成治愈性手術(shù)治療，通過鋇灌腸或結(jié)腸鏡檢查、肝臟影像(超聲、CT或MRI)或胸部CT及術(shù)后CEA檢查證實無殘留疾病，年齡大于75歲和遺傳性非息肉病性結(jié)直腸癌（HNPCC）或家族性腺瘤性息肉病（FAP）患者不能入組?；颊唠S機分入強化監(jiān)測隨訪和低強度監(jiān)測隨訪組，兩組均接受CEA和胸腹CT檢查，強化監(jiān)測隨訪組于6、12、18、24和36個月時檢查，低強度監(jiān)測隨訪組僅在12和36個月時檢查，如醫(yī)生有要求，患者可接受內(nèi)鏡檢查和指診明確有無復(fù)發(fā)。
研究的主要終點為5年總死亡率和結(jié)直腸癌特異性死亡率，次要終點為復(fù)發(fā)率。強化監(jiān)測隨訪和低強度監(jiān)測隨訪組的復(fù)發(fā)率分別為21.6%和19.4%，無顯著差異；兩組的總死亡率和結(jié)直腸癌特異性死亡率沒有顯著差異；不同疾病分期的死亡率沒有差異；接受放療的直腸癌患者的死亡率沒有差異；無論治療方案如何，死亡率沒有差異。
聯(lián)盟工作組研究
聯(lián)盟工作組研究評估了結(jié)直腸癌術(shù)后隨訪強度與發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)間的關(guān)系，2018年結(jié)果發(fā)表在JAMA，這項研究是回顧性隊列研究，采用美國國家癌癥數(shù)據(jù)庫中2006~2007年接受手術(shù)治療的8542例Ⅰ~Ⅲ期結(jié)直腸癌患者數(shù)據(jù)，將每個患者的醫(yī)療數(shù)據(jù)合并，包括2012年前的監(jiān)測隨訪和復(fù)發(fā)數(shù)據(jù)以及2014年前患者的生命體征。根據(jù)影像學(xué)和CEA評估數(shù)量與3年內(nèi)預(yù)期數(shù)量比率分為強化監(jiān)測隨訪和低強度監(jiān)測隨訪，低強度監(jiān)測隨訪患者平均每人3年內(nèi)進行了1.63次影像檢查和1.63次CEA檢查，強化監(jiān)測隨訪則為2.87次和 4.31次 。
研究的主要終點是檢測到復(fù)發(fā)的時間和累積復(fù)發(fā)檢測率，次要終點是總生存和復(fù)發(fā)切除率。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，無論是影像還是CEA檢查強度均與檢測到復(fù)發(fā)的時間沒有顯著關(guān)聯(lián)，復(fù)發(fā)包括區(qū)域復(fù)發(fā)和遠處復(fù)發(fā)；影像檢查和CEA檢查強度對累積復(fù)發(fā)檢測率沒有顯著影響，結(jié)腸癌或直腸癌對結(jié)果無顯著影響；3年或5年時復(fù)發(fā)患者再手術(shù)的比例無顯著差異，所有分期患者均如此；5年或7年總生存也不受隨訪強度影響。
4項研究的總結(jié)
如上所述，F(xiàn)ACS研究發(fā)現(xiàn)強化監(jiān)測隨訪患者復(fù)發(fā)手術(shù)切除率提高5%，GILDA研究發(fā)現(xiàn)強化監(jiān)測隨訪患者可提前6個月發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)，但沒有一項研究證實強化監(jiān)測隨訪與總生存獲益相關(guān)。
這些研究有著明顯的局限性。首先，F(xiàn)ACS、Colofal 和聯(lián)盟工作組研究中，復(fù)發(fā)事件發(fā)生率很低，對總生存差異的檢驗效力不足；Guilda研究始于1998年，招募速度慢，因此不能普遍適用于現(xiàn)代結(jié)直腸癌的隨訪；Colofal研究未報告復(fù)發(fā)后手術(shù)切除數(shù)據(jù)，可能源于患者在不同機構(gòu)手術(shù)，因此未納入研究；同樣，4項研究中未對強化監(jiān)測隨訪和低強度監(jiān)測隨訪進行標準化，亦幾無研究報告復(fù)發(fā)后的侵襲性治療及治療質(zhì)量的數(shù)據(jù)。
歐美結(jié)直腸癌術(shù)后監(jiān)測隨訪指南回顧
鑒于這些研究結(jié)果的差異以及隨訪數(shù)據(jù)的歷史變化，ASCO、NCCN和ASCRS三大美國監(jiān)測隨訪指南并未達成一致，監(jiān)測隨訪頻率、持續(xù)時間和影像檢查模式，尤其是直腸癌患者的檢查均不盡相同，但總體上傾向于強化監(jiān)測隨訪。歐洲的ESMO指南在檢查模式、頻率和持續(xù)時間方面與美國指南相似，英國指南的檢測強度最低，似乎更多將患者偏好納入指南建議中。
未來可能納入指南的監(jiān)測隨訪策略
究竟該如何監(jiān)測隨訪結(jié)直腸癌術(shù)后患者呢?多數(shù)人認為不應(yīng)放棄監(jiān)測隨訪，但當(dāng)前一刀切的監(jiān)測隨訪結(jié)果并不理想，因此需要更好的風(fēng)險分層策略推進監(jiān)測隨訪的進步，很多正在進行的研究就是根據(jù)個體水平的復(fù)發(fā)風(fēng)險量身定制監(jiān)測隨訪方案。
臨床和病理的復(fù)發(fā)風(fēng)險標志物，如腫瘤分化程度或淋巴血管侵犯、微衛(wèi)星不穩(wěn)定性、腫瘤突變狀態(tài)、腫瘤負荷和手術(shù)切緣可能有一定作用；循環(huán)腫瘤細胞和循環(huán)腫瘤DNA也可能有預(yù)測個體復(fù)發(fā)風(fēng)險的作用；腫瘤生物標志物如VEGF、白介素8、CD3和CD8陽性T細胞、Oncotype DX基因復(fù)發(fā)評分等，將來都可能納入監(jiān)測隨訪策略，但需要進一步研究。
總之，結(jié)直腸癌監(jiān)測隨訪的最佳策略仍不確定。較早的研究確實發(fā)現(xiàn)強化監(jiān)測隨訪方案的生存獲益，但有很多局限性，而且與上述4項大型研究的生存結(jié)果相矛盾。一種監(jiān)測隨訪方法適用所有患者顯然并不理想，需要更多研究按照患者復(fù)發(fā)風(fēng)險分層進行監(jiān)測隨訪，同時還要兼顧患者偏好。
