急性髓性白血病（AML）患者在治療取得明顯成功后往往還是會死于復(fù)發(fā)，幸存的白血病干細(xì)胞（具有在免疫缺陷小鼠中引發(fā)白血病的能力）是導(dǎo)致復(fù)發(fā)的關(guān)鍵原因。
圖片來源：Nature
7月17日，最新發(fā)表在Nature上的一項(xiàng)研究中[1]，來自德國和瑞士的一個科學(xué)家小組調(diào)查了白血病干細(xì)胞的免疫逃逸機(jī)制，并獲得了一個令人驚訝的發(fā)現(xiàn)。
研究人員分析了來自175例急性髓性白血病患者的白血病細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)癌癥干細(xì)胞抑制了其表面名為NKG2D-L的蛋白質(zhì)的表達(dá)。這類蛋白可使自然殺傷細(xì)胞(NK細(xì)胞)識別受損和受感染的細(xì)胞以及癌細(xì)胞，并在必要時殺死它們。白血病干細(xì)胞通過降低NKG2D-L的水平躲避了免疫系統(tǒng)的攻擊。與之相反的是，沒有干細(xì)胞特性的白血病細(xì)胞會在其表面呈現(xiàn)這些靶分子，因此可被NK細(xì)胞控制。
化療耐藥性白血病干細(xì)胞缺乏具有免疫刺激作用的NKG2D-L（圖片來源：Nature）
在移植了患者急性髓性白血病細(xì)胞的小鼠中，研究人員發(fā)現(xiàn)，雖然正常的（無干細(xì)胞特性表達(dá)NKG2D-L的）白血病細(xì)胞被NK細(xì)胞所控制，但NKG2D-L陰性白血病干細(xì)胞依然得以逃生。
NK細(xì)胞優(yōu)先裂解非白血病干細(xì)胞（圖片來源：Nature）
領(lǐng)導(dǎo)該研究的Helmut Salih表示，這些發(fā)現(xiàn)表明，白血病干細(xì)胞形成免疫抵抗的一個重要機(jī)制顯然是通過抑制細(xì)胞表面像NKG2D-L一樣的的危險信號來實(shí)現(xiàn)的。
那么，白血病干細(xì)胞這種特殊的保護(hù)機(jī)制究竟是怎樣形成的呢？科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)，這些細(xì)胞產(chǎn)生了大量的PARP1，這是一種顯著阻斷NKG2D-L產(chǎn)生的酶。
PARP1的表達(dá)抑制了白血病干細(xì)胞中NKG2D-L的產(chǎn)生，并有助于這類細(xì)胞選擇性地逃避NK細(xì)胞的免疫監(jiān)視（圖片來源：Nature）
臨床前實(shí)驗(yàn)表明，PARP1的確在免疫逃逸中發(fā)揮了重要作用。如果用PARP1抑制劑治療移植了人類白血病細(xì)胞的小鼠，白血病干細(xì)胞會再次在其表面表達(dá)NKG2D-L，然后被NK細(xì)胞識別和清除。
圖片來源：Jerry
PARP全稱為poly-ADP-ribosepolymerase，即多聚ADP核糖聚合酶，是參與包括DNA修復(fù)、基因組穩(wěn)定性以及細(xì)胞程序性死亡在內(nèi)的一系列細(xì)胞過程的蛋白家族，由17成員組成，包括PARP1、PARP2等。
全球處于II期以后的PARP抑制劑（來源：醫(yī)藥魔方NextPharma）
目前，全球已有4款PARP抑制劑上市，包括Lynparza、Rubraca、Zejula以及Talzenna，累積適應(yīng)癥包括卵巢癌、乳腺癌、輸卵管癌、腹膜癌。業(yè)界研發(fā)PARP抑制劑最初是希望通過靶向癌細(xì)胞中的DNA修復(fù)來達(dá)到抗癌作用(由于健康細(xì)胞內(nèi)存在多條修復(fù)DNA的信號通路，因此僅抑制PARP對其毒性不會太大；但對于某些腫瘤細(xì)胞，由于BRCA等特定基因突變會破壞其它DNA修復(fù)通路，因此會對PARP抑制劑格外敏感)，但越來越多的證據(jù)表明，這類抗癌藥似乎還能通過調(diào)動免疫系統(tǒng)來殺死癌細(xì)胞。舉例來說，不久前，發(fā)表在Cancer Discovery上的兩篇論文證實(shí)，在小細(xì)胞肺癌中，抑制PARP可顯著增加PD-L1的表達(dá)，通過STING介導(dǎo)的T細(xì)胞激活促進(jìn)抗腫瘤免疫[2]；而在BRCA缺陷三陰性乳腺癌模型中，PARP抑制劑的功效依賴于瘤內(nèi)STING通路激活誘導(dǎo)的CD8+T細(xì)胞募集[3]。
總結(jié)來說，這項(xiàng)最新發(fā)表在Nature上的研究成果不僅為開發(fā)PARP抑制劑的白血病適應(yīng)癥提供了理論依據(jù)，且進(jìn)一步支持了PARP抑制劑也屬于免疫療法這一觀點(diǎn)。據(jù)悉，科學(xué)家們正計劃開展臨床研究，以評估“PARP抑制劑與NK細(xì)胞聯(lián)合療法”對抗惡性白血病干細(xì)胞的潛能。
小結(jié)
領(lǐng)域：白血病
雜志：Nature
亮點(diǎn)：
1）來自德國和瑞士的科學(xué)家團(tuán)隊(duì)揭示了癌癥干細(xì)胞是如何巧妙欺騙免疫系統(tǒng)的，并找到了破解白血病干細(xì)胞免疫逃逸的藥物——PARP抑制劑；
2）該研究不僅有望帶來白血病治療方面的突破，同時進(jìn)一步證明，原本用于靶向癌細(xì)胞DNA修復(fù)的PARP抑制劑其實(shí)也是一種可調(diào)動免疫系統(tǒng)攻擊作用的抗癌療法。
相關(guān)論文：
[1] Anna M. Paczulla et al. Absence of NKG2D ligands defines leukaemia stem cells and mediates their immune evasion. Nature(2019).
[2]Triparna Sen etal. Targeting DNA damage response promotes anti-tumor immunity through STING-mediated T-cell activation in small cell lung cancer. Cancer Discovery（2019）.
[3]Constantia Pantelidou etal. PARP inhibitor efficacy depends on CD8+ T cell recruitment via intratumoral STING pathway activation in BRCA-deficient models of triple-negative breast cancer. Cancer Discovery（2019）.
參考資料：
1# Making cancer stem cells visible to the immune system
2# Poly (ADP-ribose) polymerase
3# 奧拉帕利閃耀ASCO2019，PARP抑制劑前景無限
4# 新藥研發(fā)有多難？看PARP抑制劑四十年開發(fā)沉浮史
新靶點(diǎn)
NKG2A | GARP | CD22 | 628個靶點(diǎn) | LIF | CDK2 |
新療法
雙特異性抗體 | PROTACs技術(shù) | 第四代EGFR抑制劑 | RNAi藥物 | GCGR抗體 | AMPK激動劑 | 神奇膠囊| CAR-T療法 | 降膽固醇新藥 | 光照+聲音 | 調(diào)節(jié)代謝 | 基因治療 | 先天免疫 | 細(xì)胞治療 | 智能i-胰島素 | 胎盤干細(xì)胞 | 河豚毒素 | 感冒病毒 | 腸道細(xì)菌 | 腫瘤疫苗 | 溶瘤病毒
新機(jī)制
PD-1抗體與腸道菌群 | 細(xì)菌與癌癥 | CCR5與中風(fēng)康復(fù) | 糖促進(jìn)腫瘤 | 黃金鉀 | PD-1加速腫瘤生長 | 癌細(xì)胞神秘偷渡PD-L1 | 乳腺癌耐藥性 | 鐵死亡 | PARP抑制劑 | 哮喘鼻炎之謎 | 致命心臟病 | TOX | 帕金森病 | 肺癌轉(zhuǎn)移 | 高血壓 | 減肥藥 | 超級細(xì)菌毒力開關(guān)
流行病學(xué)
