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在消化道癌種中，肝癌是免疫藥物的必爭(zhēng)之地。截至目前，國(guó)內(nèi)國(guó)際的免疫產(chǎn)品數(shù)據(jù)紛紛現(xiàn)世，這場(chǎng)無(wú)硝煙的戰(zhàn)場(chǎng)上百態(tài)眾生，也折射出肝癌免疫發(fā)展的各色問(wèn)題，請(qǐng)隨小編縱覽一下吧。

百時(shí)美的opdivo（nivolumab）通過(guò)checkmate040研究獲批了肝癌的二線治療地位，即用在索拉菲尼治療耐藥后，療效顯著，是目前第一個(gè)獲批用于肝癌的PD1。試驗(yàn)同時(shí)探索了其在一線的治療療效。結(jié)果匯總表述：Nivo一線治療ORR:23%、Nivo二線治療ORR為16%-19%；一線OS為28.6m、二線OS為15.6m和15m。不愧王牌藥物，有效率和OS都達(dá)到新的高度。二線已用，一線應(yīng)用前景可期。目前國(guó)內(nèi)已經(jīng)上市，40mg/10ml 4591元、100mg/10ml 9260元，患友可以在各大藥房購(gòu)買。

今年ASCO大會(huì)報(bào)道了CheckMate -040臨床研究中O藥聯(lián)合CTLA4抑制劑伊匹木單抗（Y藥）用于既往接受過(guò)索拉非尼治療的晚期肝細(xì)胞癌患者的首個(gè)臨床研究結(jié)果。

患者隨機(jī)接受A：NIVO 1mg/kg+IPI 3mg/kg,q3w x 4或B：NIVO 3mg/kg+IPI 1mg/kg q3w x4，其后A和B皆序貫NIVO 240mg,q2w，或C：NIVO 3mg/kg q2w+IPI 1mg/kg q6w，A、B、C三組的ORR分別為32%，31%，31%，mOS分別為22.8個(gè)月，12.5個(gè)月和12.7個(gè)月，安全性可接受。

2018年11月10日，美國(guó)FDA批準(zhǔn)默沙東的Keytruda用于治療既往接受過(guò)索拉非尼治療的晚期肝細(xì)胞癌（HCC）患者，該批準(zhǔn)是基于keynote224試驗(yàn)。

在此研究中納入了索拉菲尼耐藥或不耐受索拉菲尼的晚期肝癌患者。進(jìn)行了單藥pembrolizumab 200mg，每3周一次的治療。結(jié)果顯示：ORR為17%且有1例達(dá)到完全緩解，DCR為61.5%。

基于Ⅱ期keynote224的出色數(shù)據(jù)，默沙東接著開展了Ⅲ期keynote240試驗(yàn)，試驗(yàn)納入的是既往經(jīng)索拉非尼治療失敗的肝細(xì)胞癌患者，對(duì)照組采用的是安慰劑治療，結(jié)果顯示，與安慰劑組相比，Keytruda組OS結(jié)果表現(xiàn)出改善，但未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著差異（HR=0.78[95%CI:0.611-0.998]，p=0.0238）；PFS結(jié)果也具有方向上的優(yōu)勢(shì)，但未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著差異（HR=0.78[95%CI:0.61-0.99]，p=0.0209）。由于OS和PFS未能達(dá)到優(yōu)越性，因此未對(duì)關(guān)鍵次要終點(diǎn)ORR進(jìn)行正式評(píng)估。研究中，Keytruda安全性與以往研究中報(bào)告結(jié)果一致。

Ⅲ期臨床試驗(yàn)的失敗的確打擊了醫(yī)生和患者對(duì)PD-1抗體治療肝癌的信心，但這并不是結(jié)局。在免疫聯(lián)合治療的大趨勢(shì)下，研究者開展了K藥聯(lián)合樂伐替尼治療肝癌（含初治及索拉菲尼耐藥）的早期試驗(yàn)，并在2018ASCO報(bào)道，結(jié)果確實(shí)亮眼，有效率在35%以上，疾病控制率為100%。

2018年7月，羅氏官網(wǎng)首曝，PDL1單抗阿特朱單抗atezolizumab+貝伐單抗治療晚期初治肝細(xì)胞肝癌獲得FDA突破性療法的稱號(hào)。該稱號(hào)授予基于一項(xiàng)Ib期臨床研究（試驗(yàn)號(hào)NCT02715531）。在這項(xiàng)研究中，納入了晚期不可切除或轉(zhuǎn)移的肝細(xì)胞肝癌患者。給予阿特朱單抗 1200mg+貝伐單抗 15mg/kg，每3周一次的治療。

最終結(jié)果顯示，研究者評(píng)估的有效率為61％，疾病控制率達(dá)到83%；獨(dú)立審查機(jī)構(gòu)蘋果的有效率為65%，疾病控制率為96%。安全性方面，3-4級(jí)的不良反應(yīng)發(fā)生率為28%，耐受性尚可。

ASCO大會(huì)報(bào)道了一項(xiàng)雷莫蘆單抗聯(lián)合O藥后線治療mNSCLC、G/GEJ和HCC的1a/b期研究，在HCC隊(duì)列中，ORR為11%，DCR為61%，mOS為10.7個(gè)月，mPFS為4.4個(gè)月?；€PD-L1高表達(dá)患者療效更佳，ORR達(dá)18%，mOS達(dá)16.5個(gè)月。未出現(xiàn)非預(yù)期的毒性，副反應(yīng)可控。

Avelumab是PD-L1單抗，阿昔替尼是一種對(duì)VEGF受體1/2/3具有選擇性抑制的酪氨酸激酶抑制劑。VEGF Liver 100（NCT03289533）研究是一項(xiàng)評(píng)價(jià)Avelumab聯(lián)合阿昔替尼治療初治HCC患者的安全性和療效的1b期臨床研究。該研究納入22例晚期/轉(zhuǎn)移性HCC患者，接受avelumab 10 mg/kg IV Q2W聯(lián)合阿昔替尼 5 mg BID，治療直至進(jìn)展、出現(xiàn)不可接受毒性或退出研究，研究終點(diǎn)包括安全性和客觀緩解率。

根據(jù)RECIST和mRECIST分別有15例（68.2%）和16例（72.7%）患者觀察到腫瘤縮小，ORR分別為13.6% （95%CI，2.9%-34.9%）和31.8% （95%CI，13.9%-54.9%），數(shù)據(jù)截止時(shí)尚未獲得OS數(shù)據(jù)。

最常見的3級(jí)治療相關(guān)不良事件（TRAE）（≥10%）為高血壓（50.0%）和手足綜合征（22.7%），未見4/5級(jí)TRAE。免疫相關(guān)AE （irAE）（≥10%）為甲狀腺功能減退（31.8%）和甲狀腺功能亢進(jìn)（13.6%），未見3級(jí)irAE。無(wú)患者因TRAE或 irAE中止治療。

今年ASCO大會(huì)上，報(bào)道了卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療的II期臨床試驗(yàn)，納入未接受過(guò)系統(tǒng)治療的晚期HCC和BTC患者，給予卡瑞利珠單抗（3 mg/kg，靜滴），聯(lián)合經(jīng)典的FOLFOX4方案（氟尿嘧啶+亞葉酸鈣+奧沙利鉑）或GEMOX方案（吉他西濱+奧沙利鉑）治療。

結(jié)果顯示，在34例可評(píng)估的HCC患者中，確認(rèn)的ORR為26.5%，DCR高達(dá)79.4%；中位應(yīng)答時(shí)間（TTR）為2.0個(gè)月。目前，9例緩解者中有6例仍處于持續(xù)緩解，中位應(yīng)答持續(xù)時(shí)間（mDoR）尚未達(dá)到。中位PFS為5.5個(gè)月。在數(shù)據(jù)收集截止時(shí)，61.7%的BTC患者仍在接受研究藥物治療。

32例可評(píng)估的BTC患者中，中位治療時(shí)間為2.9個(gè)月，確認(rèn)的ORR為9.4%，而DCR高達(dá)90.6%。中位TTR為1.9個(gè)月，mDoR為5.3個(gè)月。中位PFS尚未達(dá)到。而HCC和BTC患者的中位總生存期（OS）均尚未達(dá)到。

秦叔逵教授和任正剛教授牽頭了“卡瑞利珠單抗用于二線及二線以上治療晚期肝細(xì)胞癌(HCC)患者的全國(guó)多中心II期研究”獲得成果，其結(jié)果已在2018ESMO大會(huì)上作為“最新突破性進(jìn)展”口頭報(bào)告。試驗(yàn)共入組220例晚期肝癌，患者的客觀緩解率（ORR）高達(dá)13.8%，6個(gè)月總生存(OS)率為74.7%，足以媲美國(guó)際上同類PD-1單抗，且安全性優(yōu)良。

2018csco大會(huì)報(bào)道了一項(xiàng)信迪利單抗治療中國(guó)肝膽胰惡性腫瘤的Ⅰ期試驗(yàn)結(jié)果，招募了36例標(biāo)準(zhǔn)治療失敗的患者，其中有19例肝細(xì)胞癌患者，13例膽管癌患者。試驗(yàn)結(jié)果顯示，2例肝細(xì)胞癌患者部分緩解；5例肝細(xì)胞癌患者疾病穩(wěn)定；1例肝細(xì)胞癌患者PD后再用藥，20周后疾病穩(wěn)定。

2017WCGI大會(huì)上，百濟(jì)神州公布了抗PD-1單抗BGB-A317（替雷利珠單抗）針對(duì)晚期實(shí)體瘤臨床1期研究入組的晚期原發(fā)性肝癌（HCC）（簡(jiǎn)稱肝癌）患者的初步數(shù)據(jù)。試驗(yàn)招募了40位晚期HCC患者，BGB-A317的給藥方案是5 mg/kg，每三周給藥一次。大部分的入組患者（34/40）有乙肝病毒（HBV）感染

27位患者滿足療效評(píng)估條件。其中12位可評(píng)估患者在數(shù)據(jù)截止點(diǎn)時(shí)仍在繼續(xù)治療，其中大部分（7人）只完成一次基線后腫瘤評(píng)估。三位患者觀察到經(jīng)確證或未確證的PR，全部為HBV陽(yáng)性HCC患者。例患者達(dá)到疾病穩(wěn)定狀態(tài)（SD）。目前百濟(jì)神州已開展Ⅲ期的PD-1治療肝癌試驗(yàn)，患友可以聯(lián)系文末管理員報(bào)名。

縱隔全局，O藥二線治療肝癌的有效率在16%-19%，數(shù)據(jù)優(yōu)異，順理成章獲批二線治療肝癌，奠定肝癌免疫治療基礎(chǔ)。因Ⅲ期試驗(yàn)的失敗，K藥折戟沉沙。國(guó)產(chǎn)藥的研發(fā)緊跟其后，單藥的有效率僅在13%-14%，數(shù)據(jù)略顯慘淡。

免疫聯(lián)合治療逐漸形成潮流之勢(shì)，免疫聯(lián)合抗血管，免疫聯(lián)合化療等等。如阿特珠單抗聯(lián)合貝伐單抗一線治療肝癌，ORR在60%以上；卡瑞利珠單抗聯(lián)合FOLFOX4化療一線治療肝癌，ORR達(dá)到了27.3%，DCR也達(dá)到了72.7%。免疫聯(lián)合治療方案正在占據(jù)晚期肝癌治療的主導(dǎo)地位。

肝癌免疫二線地位還是需要鞏固，一線雖有數(shù)據(jù)，需要觀望。