近年來(lái)，免疫治療在腫瘤治療領(lǐng)域“大爆發(fā)”。其中，基因治療在腫瘤免疫治療方面得到越來(lái)越廣泛的應(yīng)用。溶瘤病毒，作為基因治療中攻克實(shí)體瘤的一種獨(dú)特的手段，有望成為消滅癌癥的希望。
溶瘤病毒抗腫瘤發(fā)現(xiàn)歷程
早在一個(gè)多世紀(jì)前，人類發(fā)現(xiàn)自然界存在的一部分天然病毒株感染人體后能溶解破壞腫瘤細(xì)胞，引起腫瘤的消退。膽大的醫(yī)生開(kāi)始嘗試用病毒治療腫瘤，但一直沒(méi)有實(shí)質(zhì)性的進(jìn)展，野生病毒株的病原性和致病性很難得到有效控制。
溶瘤病毒來(lái)源于兩大類病毒。
一種是天然病毒株，天然具有在癌細(xì)胞中復(fù)制的特性，例如自主細(xì)小病毒、粘液瘤病毒等，其實(shí)這類未經(jīng)改造的天然病毒，針對(duì)腫瘤的特異性是有限的。
另一種是基因改造的病毒株，經(jīng)基因改造優(yōu)化而具有腫瘤選擇性殺傷的特異性，包括麻疹病毒、脊髓灰質(zhì)炎病毒、痘苗病毒、腺病毒、單純胞疹病毒、牛痘病毒等等。這類病毒基因組結(jié)構(gòu)差別很大，改造的空間也大，是溶瘤病毒研發(fā)的重要方向，也是最有潛力的一類。
基因工程改造溶瘤病毒
隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)和生命科學(xué)的發(fā)展以及基因工程技術(shù)的提高，可以對(duì)病毒基因組進(jìn)行改造，這才使溶瘤病毒重新回到科學(xué)家的視野，溶瘤病毒治療癌癥也有了可能。
溶瘤病毒通過(guò)基因工程方法，改造活的、天然存在的、感染人體細(xì)胞的野生病毒，用于治療各種實(shí)體瘤，例如肺癌、肝癌、皮膚癌、乳腺癌等，憑借殺傷率高、靶向性好、副作用小、能在感染的腫瘤細(xì)胞中復(fù)制繁殖并殺死腫瘤細(xì)胞等優(yōu)勢(shì)，發(fā)展成為當(dāng)今腫瘤免疫療法的重要手段之一。
溶瘤病毒的殺瘤機(jī)制
溶瘤病毒發(fā)揮對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷作用主要通過(guò)以下途徑：
（1）直接裂解腫瘤細(xì)胞；
（2）病毒感染的腫瘤細(xì)胞表達(dá)相關(guān)信號(hào)并釋放大量細(xì)胞因子造成免疫細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞浸潤(rùn)；
（3）裂解的腫瘤細(xì)胞釋放特異性抗原和免疫相關(guān)因子，誘發(fā)機(jī)體產(chǎn)生抗腫瘤免疫反應(yīng)；
（4）溶瘤病毒可以作為載體攜帶腫瘤抑制基因、促凋亡基因、抗血管生成基因、自殺基因和免疫調(diào)節(jié)基因，調(diào)控腫瘤免疫耐受微環(huán)境。
經(jīng)過(guò)基因工程技術(shù)處理過(guò)的病毒已經(jīng)失去了病源性，但是仍保留這感染性，可以只針對(duì)腫瘤細(xì)胞進(jìn)行感染，裂解癌細(xì)胞，因此在人體內(nèi)是安全的，有強(qiáng)大的殺瘤效果。既可以應(yīng)用于全身也可以用于局灶治療。
溶瘤病毒對(duì)抗腫瘤有哪些優(yōu)勢(shì)？
溶瘤病毒本身具有破壞腫瘤細(xì)胞作用，它也可以作為載體攜帶抗癌基因，隨著溶瘤病毒在腫瘤細(xì)胞內(nèi)的復(fù)制，抗癌基因的拷貝數(shù)也跟著復(fù)制而成千萬(wàn)倍增加，其表達(dá)量也必然得到加強(qiáng)，再加上病毒體積小、彌散力強(qiáng)的優(yōu)點(diǎn)，可以在腫瘤原發(fā)灶及轉(zhuǎn)移灶局部形成高濃度病毒，達(dá)到殺滅腫瘤細(xì)胞的目的。
只要有腫瘤細(xì)胞存在，就能啟動(dòng)溶瘤病毒的復(fù)制，繼續(xù)產(chǎn)生腫瘤殺傷效應(yīng)。在基因調(diào)控元件的嚴(yán)謹(jǐn)調(diào)控下，改造后的溶瘤病毒在正常細(xì)胞內(nèi)不具有復(fù)制的能力，因而對(duì)正常細(xì)胞不會(huì)產(chǎn)生影響。
經(jīng)過(guò)多年的臨床應(yīng)用，沒(méi)有發(fā)現(xiàn)溶瘤病毒嚴(yán)重的毒副作用，證明了溶瘤病毒的臨床應(yīng)用還是比較安全的。
另外，研究發(fā)現(xiàn)溶瘤病毒不僅能增強(qiáng)放化療作用，其感染腫瘤細(xì)胞后釋放大量細(xì)胞因子，裂解的腫瘤細(xì)胞釋放大量腫瘤相關(guān)抗原，都有抗腫瘤免疫激活作用，因此，溶瘤病毒也是腫瘤免疫治療的重要組成部分。
首次獲批溶瘤病毒療法的國(guó)家是中國(guó)！
安柯瑞，于2005年4月被中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)上市，它是一種進(jìn)行基因重組而得的溶瘤腺病毒，主要用于治療晚期鼻咽癌。
安柯瑞是全球首個(gè)上市的、溶瘤病毒免疫治療類抗腫瘤藥物，開(kāi)創(chuàng)了人類利用病毒治療腫瘤的先河，也使得中國(guó)成為世界上第一個(gè)成功利用基因工程手段開(kāi)發(fā)抗腫瘤藥物新領(lǐng)域——腫瘤溶瘤免疫療法的國(guó)家。
T-vec（Imlygic），于2015年10月被美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，它是一種對(duì)單純皰疹病毒進(jìn)行改造而得的病毒，主要用于治療晚期黑色素瘤。目前T-Vec已在美國(guó)、歐洲和澳大利亞廣泛用于復(fù)發(fā)黑色素瘤治療。
其實(shí)，另外兩種也應(yīng)該算是溶瘤病毒藥物。2003年，重組腺病毒-p53抗癌注射液（今又生）獲得中國(guó)原CFDA批準(zhǔn)，成為世界上首個(gè)獲準(zhǔn)上市的基因治療癌癥藥物；2004年，非致病性的人腸道細(xì)胞病變孤兒病毒（enteric cytopathic human orphan virus）--RIGVIR，在拉脫維亞獲批用于治療黑色素瘤。
至今，溶瘤病毒獲得了哪些治療進(jìn)展？
黑色素瘤篇
①溶瘤病毒聯(lián)合PD-1有效率達(dá)62%！
溶瘤病毒可以將現(xiàn)有的免疫治療結(jié)合，協(xié)助T細(xì)胞在局部腫瘤微環(huán)境中的增殖，加強(qiáng)免疫治療的療效。
2017年，《Cell》報(bào)道，研究人員表示，耐受PD-1的病人腫瘤內(nèi)部往往缺少CD8+的T細(xì)胞。因此，通過(guò)其他免疫療法促進(jìn)CD8+的T細(xì)胞對(duì)腫瘤的浸潤(rùn)也許能提高PD-1抗體的療效。于是設(shè)計(jì)了一個(gè)聯(lián)合用藥方案，先直接注射溶瘤病毒T-VEC到黑色素瘤病灶，再靜脈輸入PD-1抗腫瘤藥物（派姆單抗）。
結(jié)果非常驚艷，T-Vec聯(lián)合PD-1抗體派姆單抗治療腫瘤有效率為62%，其中33%為完全緩解，而單用T-Vec、PD-1抗體僅為40%和35%。
②術(shù)前聯(lián)合溶瘤病毒治療，復(fù)發(fā)率大大降低！
2019美國(guó)ASCO年會(huì)上，PMC希爾曼癌癥中心主任Robert L. Ferris博士公布一項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)結(jié)果，對(duì)于可切除的晚期黑色素瘤患者，與單獨(dú)手術(shù)相比，新輔助（即手術(shù)前添加）溶瘤病毒療法（T-Vec；Imlygic）可以使得1年無(wú)復(fù)發(fā)生存率的顯著改善。
150名患有高風(fēng)險(xiǎn)、可切除的IIIB-IVM1A期黑色素瘤的患者隨機(jī)分成兩組，即刻手術(shù)或病灶內(nèi)注射T-Vec，然后在第13周進(jìn)行手術(shù)。結(jié)果顯示聯(lián)合溶瘤病毒組無(wú)復(fù)發(fā)生存率33.5%，單獨(dú)手術(shù)組僅21.9%。術(shù)前新輔助溶瘤病毒療法T-Vec病理完全緩解率為21％，客觀緩解率為14.7％。
三陰乳腺癌篇
溶瘤病毒療法曙光初現(xiàn)，未來(lái)可期！
在2019年AACR年會(huì)上發(fā)表的一項(xiàng)小型的研究表明，大多數(shù)三陰乳腺癌的患者在接受基因型溶瘤病毒（T-VEC，Imlygic）和新輔助化療治療后均獲得病理完全緩解（pCR）。
1期研究中，將溶瘤病毒（T-VEC)聯(lián)合化療應(yīng)用于乳腺癌患者身上，9名患者中有5名達(dá)到完全緩解，其余4名患者只有很小的殘留病灶。
Moffitt癌癥中心醫(yī)學(xué)博士Hatem Soliman博士說(shuō)：“即使在某些腫瘤可能無(wú)法通過(guò)新輔助化療完全消退的情況下，當(dāng)溶瘤病毒與治療結(jié)合使用時(shí)依然能夠解決。”
基于1期試驗(yàn)的優(yōu)異數(shù)據(jù)，該研究中心將會(huì)開(kāi)展2期臨床試驗(yàn)，進(jìn)一步探索溶瘤病毒在三陰乳腺癌治療的作用。
結(jié)直腸癌篇
三聯(lián)療法根除所有小鼠結(jié)腸癌細(xì)胞！
2018年12月，一項(xiàng)早期研究表明，溶瘤病毒T-VEC與分子靶向藥物MEK抑制劑（曲美替尼）聯(lián)合使用可顯著增強(qiáng)黑色素瘤治療反應(yīng)和腫瘤細(xì)胞殺傷，并且在該方案中加入PD-1抑制劑可進(jìn)一步改善治療反應(yīng)，在小鼠模型中達(dá)到近100％的腫瘤消退。
這項(xiàng)研究于2018年12月12日發(fā)表在Science Translation Medicine，通訊作者為麻省總醫(yī)院（MGH）外科腫瘤科和溶瘤病毒公司Replimune的首席醫(yī)療官Howard L. Kaufman博士。他在一份聲明中說(shuō)：“我們使用的所有三種藥劑都已獲得FDA批準(zhǔn)，研究為它們的聯(lián)合使用提供了理由，應(yīng)該優(yōu)先考慮一項(xiàng)檢驗(yàn)這種三藥方案的臨床試驗(yàn)”。
研究人員還在結(jié)腸癌小鼠模型中測(cè)試了雙重和三重組合，并觀察到相似的結(jié)果：當(dāng)T-VEC與Trametinib或抗PD-1聯(lián)合使用時(shí)，存活率顯著提高，但三聯(lián)組合根除了所有治療結(jié)腸癌小鼠的腫瘤。
實(shí)體瘤篇
TILT-123聯(lián)合PD-L1進(jìn)軍實(shí)體瘤，前期有效率100%
TILT Biotherapeutics是一家致力于利用溶瘤病毒增強(qiáng)包括免疫檢查點(diǎn)抑制劑在內(nèi)腫瘤T細(xì)胞療法的生物技術(shù)公司。近日，該公司宣布與默克和輝瑞達(dá)成合作協(xié)議，評(píng)估其溶瘤病毒TILT-123聯(lián)合PD-L1腫瘤免疫療法Bavencio（avelumab）治療對(duì)常規(guī)療法難治的實(shí)體瘤患者。
TILT-123的作用機(jī)制（圖片來(lái)源：TILT公司官網(wǎng)）
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