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Bridging cells (in-transbinding)

橋接細(xì)胞法

橋接細(xì)胞法，最多采用的是橋接效應(yīng)T細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞，也稱之為T cell-engaging bsAb (bsTCE)。此外個(gè)別橋接NK細(xì)胞，干細(xì)胞等和腫瘤細(xì)胞。bsTCE直接偶聯(lián)T細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞形成免疫突觸,在TCR活化，釋放顆粒酶和穿孔素，最后裂解腫瘤細(xì)胞。

BsTCEs結(jié)合CD3ε-TCR復(fù)合物中的CD3ε，無需抗原遞呈即可激活T細(xì)胞。雖然很早這種機(jī)理在實(shí)驗(yàn)室通過共培養(yǎng)試驗(yàn)證實(shí)是高效的，但是在臨床上引起快速不受控的細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS），包括最早上市的CD3×EpCAM bsTCE catumaxomab，通過Fc段與肝臟中表達(dá)Kupffer細(xì)胞的FCγR結(jié)合，引起不可控制的肝臟毒性。CD3靶向bsTCEs需要完全抑制Fc介導(dǎo)的效應(yīng)功能，以減少非靶點(diǎn)毒性，最大限度地提高治療效果。

腫瘤靶點(diǎn)

靶點(diǎn)表達(dá)量與藥效

部分bsTCE的活性和腫瘤靶點(diǎn)的表達(dá)水平呈正相關(guān)，如CEA，CD33，HER2（Oberst,.mAbs 6, 1571–1584 (2014).Laszlo, G. S. et al. Blood 123, 554–561(2014).Lopez-Albaitero, A. et al. . Oncoimmunology 6, e1267891(2017).也有一些和表達(dá)水平無明顯相關(guān)性，如EPHA2，PSMA。但是也有需要的最少腫瘤靶點(diǎn)表達(dá)量，如RG6106 至少需要50個(gè)bsTCE結(jié)合骨髓瘤表面FCRL5，而Roche cibisatamab需要10000個(gè)CEA結(jié)合bsTCE才可以被激活。

結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)

采用雙價(jià)的腫瘤靶點(diǎn)，可以增加藥物結(jié)合活力，增強(qiáng)藥效。一些四價(jià)bsTCEs正在開發(fā)中，包括Adaptir和TandAb，它們有兩個(gè)CD3和兩個(gè)TAA結(jié)合單元。另外，三價(jià)bsTCEs正在開發(fā)中，其中CD3為單價(jià)，TAA結(jié)合為二價(jià)，。例如，RG6026(又稱RO7082859；Roche)。

免疫檢查點(diǎn)

CTLA-4,PD1/PD-L1免疫檢查點(diǎn)的單抗抗體的臨床大獲成功.全球已經(jīng)有超過10個(gè)相應(yīng)的雙特異性抗體進(jìn)入早期臨床，涉及PD1/PD-L， CTLA4、淋巴細(xì)胞激活基因3（LAG3）或T細(xì)胞免疫球蛋白粘液蛋白3（TIM3；也稱為HAVCR2）

之前臨床將兩個(gè)檢查點(diǎn)抗體聯(lián)用提高療效。例如，與單獨(dú)使用ipilimumab治療相比，用ipilimumab（抗CTLA4）+nivolumab（抗PD1）治療黑色素瘤患者可提高生存率。但臨床免疫相關(guān)副作用也成倍提高。

為了提高PD-1和CTLA 4聯(lián)合靶向的安全性，設(shè)計(jì)了Fc沉默的bsAb，PD-1高親和抑制，CTLA 4的低親和力結(jié)合抑制，從而抑制PD-1通路。該設(shè)計(jì)有利于抑制PD-1-CTLA 4雙陽性腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞，同時(shí)減少與CTLA 4表達(dá)的外周T細(xì)胞的結(jié)合，從而有更好的安全性。。Wolchok, J. D. et al. N.Engl. J. Med. 377, 1345–1356 (2017). Dovedi, S. J. et al. Cancer Res. 78,2776(2018). Hedvat, M. et al.Presented at the 2018 Society for ImmunotherapyofCancer (SITC) (2018).

目前，四種PD-1×CTLA4bsAb的安全性和早期療效正在早期臨床試驗(yàn)中進(jìn)行評(píng)估。阻斷兩種免疫檢查點(diǎn)抑制劑的概念也在臨床上被用于其他靶標(biāo)組合，如PD-1×LAG 3、PD-1×TIM3和PD-L1×CTLA 4。

02

Bridging receptors (in-cisbinding) 

橋接受體抑制受體活性法

靶向抑制腫瘤受體酪氨酸激酶(RTKs)(如EGFR和HER 2)是一種成功的抗癌方法，但耐藥性的發(fā)展是此類治療的主要限制因素之一。耐藥性通常涉及其他RTK的上調(diào)，這些RTK繞過特定的受體抑制來激活平行的信號(hào)通路。例如，上調(diào)或激活在酪氨酸蛋白激酶MET通路中，非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)腫瘤對(duì)EGFR酪氨酸激酶抑制劑具有耐藥性。

JNJ-61186372(Janssen制藥)是一種EGFR×MET bsA，通過cFAE抑制配體誘導(dǎo)的激活和受體降解，來阻斷EGFR和MET信號(hào)傳導(dǎo)。JNJ-61186372具有抗體依賴性的細(xì)胞毒活性（ADCC），這種活性是通過含低巖藻糖的Fc產(chǎn)生的。這類雙特異性抗體質(zhì)量控制中注意糖型分析.

03

Bridging receptors (in-cisbinding) 

橋接受體激動(dòng)受體活性法

與用抑制性抗體阻斷致病信號(hào)相反，一些治療概念要求受體信號(hào)被激動(dòng)性抗體激活。專一性bsAb也特別適合激活多組分受體復(fù)合物，因?yàn)槠湫枰荏w和輔受體的同時(shí)結(jié)合才能激活。據(jù)報(bào)道，活化成纖維細(xì)胞生長因子21(FGF 21)通路可改善肥胖和糖尿病。然而，重組FGF21的藥代動(dòng)力學(xué)性能較差，慢性治療有不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。因此，通過選擇性地靶向成纖維細(xì)胞生長因子受體1C(FGFR1C)-β-Klotho（KLB）受體復(fù)合物，設(shè)計(jì)了激動(dòng)劑bFKB8488A(Roche)來激活這一代謝途徑。KLB在肝臟、脂肪和胰腺組織中有選擇性表達(dá)，而FGFR1C在肝臟、脂肪和胰腺組織中有廣泛分布。因此，這些受體的共同靶向可能限制信號(hào)激活僅限于共同表達(dá)KLB和FGFR1C的組織，并限制廣泛的FGFR激活的不良后果，如誘導(dǎo)細(xì)胞增殖。一項(xiàng)正在進(jìn)行的人體首次試驗(yàn)的初步結(jié)果顯示，胰島素抵抗的肥胖患者的心臟代謝狀況有所改善。（Xu, J. et al. . Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 297,E1105–E1114(2009).Wu, A. L. et al.Sci. Transl Med. 3, 113ra126）

04

Cofactor mimetics

輔助因子模擬

Sampi和他的同事們開始產(chǎn)生一種bsAb，以取代FVIII作為治療血友病A的一種潛在療法，以防止因FVIII功能障礙而導(dǎo)致的出血。bsAb的作用是模仿FVIII的激活形式FVIIIa，將FX和FIXa 結(jié)合在一起，增強(qiáng)FIXa 的催化活性。在廣泛的篩選工作中，最后選擇了稱為AE 910或emicizumab雙特性抗體，最后被FDA批準(zhǔn)用于常規(guī)預(yù)防，以減少血友病A患者使用FVIII抑制劑的出血。2018年10月的進(jìn)一步批準(zhǔn)還包括在無FVIII抑制劑的患者中使用emicizumab進(jìn)行預(yù)防。Emicizumab于2018年3月首次在歐洲獲得批準(zhǔn)。（Sampei, Z. et al. PLOS ONE 8, e57479 (2013).）

05

Piggyback approaches

背馱劫持法

利用bsAb的第一種靶點(diǎn)特異性轉(zhuǎn)運(yùn)第二種特異性靶點(diǎn)的運(yùn)輸方式，被稱為“背負(fù)式運(yùn)輸”或“劫持”方法，用于進(jìn)入受限細(xì)胞腔室。Raso和同事描述了利用劫持概念特異性轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白質(zhì)的第一批案例，他們雙特異性抗體連接B細(xì)胞受體和蓖麻毒素A，介導(dǎo)毒素的內(nèi)化，產(chǎn)生毒性。最近的一個(gè)例子是劫持轉(zhuǎn)鐵蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)通路，以跨越血腦屏障，進(jìn)入免疫豁免腦區(qū)。研究人員通過用bsAb的一個(gè)結(jié)合臂靶向轉(zhuǎn)鐵蛋白受體(Tfr)，第二結(jié)合臂攜帶有β-分泌酶1(BACE 1)，將BACE1轉(zhuǎn)運(yùn)入腦部，TfR×BACE 1 bsAb可降低腦組織和腦脊髓液中淀粉樣蛋白(Aβ，Aβ)肽水平。

psl×pcrvbsAb MEDI3902是一種全長IgG 1抗體，scFvs插入Fabs和fc之間，形成對(duì)稱的2+2格式，該抗體采用類似的背馱機(jī)制通過中性粒細(xì)胞來增強(qiáng)銅綠假單胞菌的殺傷作用。

作用機(jī)制示意圖如下：