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你該改名了，BRCA不僅僅和乳腺癌有關(guān)！

BRCA基因突變，顧名思義與乳腺癌（breast cancer）有關(guān)，同時這一基因也被認(rèn)為是遺傳性乳腺和卵巢綜合征（HBOC）的原因。然而，實(shí)際上這一基因突變不僅會給女性帶來乳腺癌和卵巢癌的風(fēng)險，同樣可能影響男性，導(dǎo)致前列腺癌和胰腺癌的發(fā)病風(fēng)險增加。因此，最近發(fā)表在Nature上的評論認(rèn)為：是時候改名了！

圖?1 BRCA基因的發(fā)現(xiàn)者M(jìn)ary-Claire King

評論認(rèn)為可以將HBOC改名為King綜合征，因為Mary-Claire King在上個世紀(jì)70年代首次認(rèn)識到單個基因就能解釋一些患者的遺傳性乳腺癌和卵巢癌；1990年，她和同事們一起確定了BRCA1基因的位置。她長期倡導(dǎo)BRCA1/2基因的檢查，截至目前已經(jīng)有數(shù)十萬人接受了這一檢測，許多人因為檢測到了這一基因突變得以預(yù)防性地進(jìn)行乳腺和卵巢切除，避免癌癥的命運(yùn)。世界上估計還有至少1900萬名這一基因突變的攜帶者。

然而，在目前人們的認(rèn)知中，這一基因似乎只與女性有關(guān)，僅會引起乳腺癌和卵巢癌。為了打破這種想法，研究中舉了一名男性前列腺癌的例子，這名男性原本已經(jīng)因為前列腺癌疼痛到無法行走，甚至已經(jīng)走投無路準(zhǔn)備接受臨終關(guān)懷了。然而，一次對于BRCA基因的檢測改變了他的命運(yùn)，由于其攜帶有BRCA2基因，因此他開始接受了針對這一基因突變的治療。僅僅數(shù)周之后，原本奄奄一息的他居然就能去打高爾夫球了！而此前根本沒有人會想到給一個前列腺癌患者檢測一種“導(dǎo)致乳腺癌和卵巢癌”的基因突變。

圖?2 ?Henry T Lynch命名了Lynch綜合征

這種改變并非沒有先例， Lynch綜合征原本就叫遺傳性非息肉病性結(jié)直腸癌綜合征（HNPCC），但實(shí)際上Lynch綜合征也與發(fā)生子宮內(nèi)膜癌、胃癌和某些膀胱癌有關(guān)。遺傳性彌漫性胃癌綜合征（HDGC）其實(shí)還和乳腺小葉癌以及兒童先天畸形有關(guān)。評論認(rèn)為，如果能將HPOC重新命名為King綜合征，能夠打破人們思維定勢，拯救更多的生命。

目前，已經(jīng)有針對BRCA基因突變的多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶（PARP）抑制劑治療前列腺癌、胰腺癌的臨床試驗出現(xiàn)——但如果我們都不知道BRCA和它們的關(guān)系，怎么會想到如此治療呢？

你被選中了，高風(fēng)險女性應(yīng)接受更多篩查！

乳腺密度是指乳房X線攝影中乳腺實(shí)質(zhì)相對于脂肪組織的比例，乳腺較為致密的女性患乳腺癌的風(fēng)險較大。最近的研究討論了在發(fā)現(xiàn)女性為致密型乳腺之后增加額外檢查對于預(yù)防乳腺癌的發(fā)生，出現(xiàn)假陽性結(jié)果或不必要進(jìn)一步活檢的危害以及相應(yīng)成本的問題。結(jié)果認(rèn)為，對于高風(fēng)險的女性提供額外的檢查能夠帶來獲益，但如何選擇適當(dāng)?shù)幕颊呷匀焕щy重重。

圖?3 C和D被認(rèn)為是致密型乳腺

研究前瞻性地納入了638856名40-74歲的女性，涉及超過169萬張乳房X線攝影照片，根據(jù)BI-RADS系統(tǒng)評估其乳房，判斷其乳房密度并估算了這些女性乳腺癌監(jiān)測聯(lián)合會（BCSC）的標(biāo)準(zhǔn)5年乳腺癌風(fēng)險水平。研究探索了參與者在接受篩查12個月內(nèi)出現(xiàn)的IIB期或以上的晚期乳腺癌、乳腺癌發(fā)病率和額外檢查的討論成本。

結(jié)果顯示，致密型乳腺的女性占所有接受篩查女性的47.0%，占所有晚期乳腺癌女性的60.0%。34.5%的致密性乳腺女性晚期乳腺癌的發(fā)病率并不足以被認(rèn)為很高，但占所有篩查6.0%的乳腺異質(zhì)致密（圖3C）女性的5年乳腺癌風(fēng)險為2.5%或更高，占所有篩查6.5%的乳腺極度致密（圖3D）女性的5年乳腺癌風(fēng)險為1.0%或更高。BCSC 5年乳腺癌高風(fēng)險女性占所有篩查女性的12.5%，占所有晚期乳腺癌女性的27.1%。

研究發(fā)現(xiàn)，基于乳腺密度+乳腺癌風(fēng)險評估給出相應(yīng)的額外篩查建議能夠最有效率地檢測出可能的乳腺癌，在乳腺異質(zhì)致密且5年的乳腺癌風(fēng)險低于1.67%的女性中，若未進(jìn)行額外篩查，錯誤地短期隨訪的概率較高。

表?1 不同亞組女性早期/晚期乳腺癌的發(fā)病率

同時發(fā)表的評論指出，乳腺密度對于后續(xù)的篩查肯定有參考價值，但仍然需要結(jié)合相關(guān)的風(fēng)險篩查手段進(jìn)行討論，以選擇最佳的篩查策略。不過，評論也指出，現(xiàn)實(shí)生活并不是一項研究，在討論之后其實(shí)仍然會有很多人不接受建議，不接受額外的篩查。同時，研究也無法確定把討論是否需要篩查的幾分鐘時間用于其他方面是否會更有價值。這一系列的因素使得致密型乳腺女性的額外篩查策略依然撲朔迷離。

你很有前途，22種標(biāo)志物有望提示乳腺癌！

乳腺癌的風(fēng)險與月經(jīng)生育史、家族遺傳史、絕經(jīng)后體重增加、激素替代治療等有關(guān)，這些信息在乳腺癌的篩查和風(fēng)險評估中都有重要的作用，但似乎從來沒有聽說過一種乳腺癌的腫瘤標(biāo)志物，相關(guān)的研究也互相矛盾。最近來自中國的研究則基于基因組學(xué)和蛋白質(zhì)組學(xué)數(shù)據(jù)提出了22種候選的蛋白，未來或能作為乳腺癌的生物標(biāo)志物使用。

這項研究使用了乳腺癌聯(lián)盟（BCAC）的數(shù)據(jù)，評估了超過1400個循環(huán)蛋白與乳腺癌風(fēng)險之間的關(guān)系，共納入了超過12萬個病例以及超過10萬名對照組的數(shù)據(jù)。研究使用了蛋白數(shù)量性狀位點(diǎn)（pQTL）分析的方法首先確定了56種與乳腺癌風(fēng)險顯著相關(guān)的蛋白。隨后的研究則發(fā)現(xiàn)，其中有32種蛋白的水平會受到臨近的乳腺癌易感基因位點(diǎn)突變的影響。

在這些蛋白中，諸如胰島素受體、胰島素樣生長因子受體1和其他一些膜受體蛋白（OR 0.82-1.18, P 6.96×10^-4-3.28×10^-8），與胰島素抵抗和雌激素受體信號通路有關(guān)，也有一些蛋白與酒精和脂質(zhì)代謝、蛋白質(zhì)水解、細(xì)胞凋亡、免疫調(diào)節(jié)以及細(xì)胞運(yùn)動和增殖有關(guān)。研究進(jìn)一步使用了來自UK BioBank的數(shù)據(jù)嘗試重復(fù)這些發(fā)現(xiàn)。結(jié)果顯示，有22種蛋白獲得了與之前一致的結(jié)果（P <>

表?2 22種可能的生物標(biāo)志物

研究人員指出，過去的觀察性研究中已經(jīng)報道了幾種蛋白與乳腺癌的風(fēng)險有關(guān)，但這些研究可能會受到混雜因素、樣本量等限制，導(dǎo)致這些研究的結(jié)果并不一致。在這次的研究中則通過多種方法確定了22種可能的生物標(biāo)志物。在未來，通過進(jìn)一步的重復(fù)和驗證，或許其中真的會出現(xiàn)能夠預(yù)測乳腺癌的腫瘤標(biāo)志物！