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對(duì)于經(jīng)治HER2陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，吡咯替尼+卡培他濱相比卡培他濱單藥可顯著延長(zhǎng)無(wú)進(jìn)展生存（PFS）。

吡咯替尼是一種不可逆的泛-ErbB受體酪氨酸激酶抑制劑，在HER2陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌的1/2期試驗(yàn)中顯示出良好的抗腫瘤活性和可接受的耐受性。在ASCO年會(huì)上，中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心江澤飛教授（圖1）報(bào)告的PHENIX研究結(jié)果顯示：

（1） 對(duì)于經(jīng)曲妥珠單抗和紫杉類(lèi)藥物治療的中國(guó)HER2陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，吡咯替尼+卡培他濱相比安慰劑+卡培他濱可延長(zhǎng)中位PFS 7個(gè)月（11.1個(gè)月 vs 4.1個(gè)月）；

（2） 對(duì)于在接受安慰劑+卡培他濱治療期間進(jìn)展的患者，仍可以從吡咯替尼治療中獲益，客觀緩解率（ORR）為38%，中位PFS為5.5個(gè)月。

（3） 吡咯替尼+卡培他濱的耐受良好。最常見(jiàn)的治療相關(guān)不良事件為腹瀉和手足綜合征；且大部分可控，可以通過(guò)調(diào)整劑量或癥狀性治療解決。

圖1 江澤飛教授

PHENIX是一項(xiàng)雙盲、多中心、隨機(jī)3期試驗(yàn)，患者按照2:1隨機(jī)分組至吡咯替尼（400mg，qd，q21）+卡培他濱（1000mg/m²，bid，d1-d14）（n=185）組或安慰劑+卡培他濱（1000mg/m²，bid，d1-d14）（n=94）組。

安慰劑+卡培他濱組進(jìn)展的患者，由研究者決定繼續(xù)接受吡咯替尼單藥治療（400mg，qd）（圖2）。主要終點(diǎn)為獨(dú)立審查委員會(huì)（IRC）評(píng)估的PFS。

圖2 研究設(shè)計(jì)

在統(tǒng)計(jì)學(xué)方面的考慮如圖3所示，研究計(jì)劃入組350例患者，假設(shè)安慰劑+卡培他濱組的中位PFS為4.5個(gè)月，吡咯替尼+卡培他濱組的中位PFS為6.5個(gè)月。在317例患者中發(fā)生262例無(wú)進(jìn)展生存（PFS）事件將提供80%的效力來(lái)檢驗(yàn)中位PFS改善2個(gè)月（HR 0.56）。

圖3 統(tǒng)計(jì)學(xué)考慮

第一次中期分析在發(fā)生72例PFS事件時(shí)進(jìn)行，由于達(dá)到獨(dú)立數(shù)據(jù)監(jiān)察委員會(huì)（IDMC）推薦的療效而停止招募患者。此次報(bào)告的是第二次中期分析，在發(fā)生162例PFS事件時(shí)進(jìn)行。在發(fā)生262例PFS事件時(shí)將進(jìn)行最終分析。

如圖4所示，從2016年7月至2017年11月，研究納入357例符合條件的患者，其中有279例接受隨機(jī)分組。

圖4 患者治療情況

研究結(jié)果顯示，吡咯替尼+卡培他濱組IRC評(píng)估的中位PFS為11.1個(gè)月，安慰劑+卡培他濱組為4.1個(gè)月；兩組分別發(fā)生84例和78例PFS事件（圖5）。

圖5 兩組IRC評(píng)估的PFS

吡咯替尼+卡培他濱組研究者評(píng)估的中位PFS為10.9個(gè)月，安慰劑+卡培他濱組為4.1個(gè)月；兩組分別發(fā)生100例和83例PFS事件（圖6）。

圖6 兩組研究者評(píng)估的PFS

在其他次要終點(diǎn)方面，吡咯替尼+卡培他濱組和安慰劑+卡培他濱組的ORR分別為68.6%和16%，疾病控制率（DCR）分別為91.9%和64.9%，臨床獲益率（CBR）分別為76.8%和22.3%。

在安慰劑+卡培他濱組中，有71例患者在進(jìn)展后接受吡咯替尼單藥治療，這些患者仍獲得了38%的ORR和中位PFS 5.5個(gè)月的延長(zhǎng)，提示吡咯替尼單藥亦表現(xiàn)出了良好的抗腫瘤活性。

在沒(méi)有腦轉(zhuǎn)移的患者中，吡咯替尼+卡培他濱組和安慰劑+卡培他濱組的中位PFS分別為11.1個(gè)月和4.1個(gè)月（HR 0.17，P<0.001）；在有腦轉(zhuǎn)移的患者中，兩組中位pfs分別為6.9個(gè)月和4.2個(gè)月(hr? 0.32，p="">

而且，在沒(méi)有腦轉(zhuǎn)移的患者中，吡咯替尼+卡培他濱組相比安慰劑+卡培他濱組更少新發(fā)腦轉(zhuǎn)移（1.2% vs 3.6%），至新發(fā)腦轉(zhuǎn)移的時(shí)間也更長(zhǎng)（397.5天 vs 132.0天）。在基線(xiàn)腦轉(zhuǎn)移未接受過(guò)治療的患者中，吡咯替尼組更少有進(jìn)展期腦轉(zhuǎn)移（73.3% vs 87.5%），至腦轉(zhuǎn)移進(jìn)展的時(shí)間也更長(zhǎng)（168.0天 vs 127.0天）。

在不良反應(yīng)方面，兩組最常見(jiàn)（≥5%）的治療相關(guān)≥3級(jí)不良事件為腹瀉（30.8% vs 12.8%）和手足綜合征（15.7% vs 5.3%）（圖7）。

圖7 兩組最常見(jiàn)的治療相關(guān)不良事件

在專(zhuān)題最后的總結(jié)與討論環(huán)節(jié)中，來(lái)自拉丁美洲腫瘤協(xié)作組的Carlos H. Barrios教授（圖8）指出了該研究的優(yōu)勢(shì)以及問(wèn)題。

圖8 Barrios教授

他指出，該研究的優(yōu)勢(shì)體現(xiàn)在5個(gè)方面：

（1）這是一項(xiàng)雙盲試驗(yàn)；

（2）吡咯替尼+卡培他濱的PFS達(dá)11.1個(gè)月（HR 0.18），長(zhǎng)于EMILIA研究中TDM1的9.6個(gè)月；

（3）安慰劑+卡培他濱治療進(jìn)展的患者序貫吡咯替尼仍有獲益（ORR 38%）；

（4）吡咯替尼+卡培他濱對(duì)中樞神級(jí)系統(tǒng)也顯示出抗腫瘤活性。

不過(guò)，他也指出了該研究可能存在的問(wèn)題：

（1）對(duì)照組是卡培他濱，而非目前的標(biāo)準(zhǔn)二線(xiàn)方案TDM1（圖9）；

圖9 晚期HER2+乳腺癌患者的當(dāng)前治療方法

2. 尚缺乏該患者人群的OS數(shù)據(jù)，希望未來(lái)能進(jìn)一步了解；

3. 研究中30%的患者發(fā)生了3級(jí)腹瀉。

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