真實(shí)世界研究報道
該研究通過收集全球各地的患者電子版病例報告表（CRF），由當(dāng)?shù)蒯t(yī)生上傳到互聯(lián)網(wǎng)系統(tǒng)，進(jìn)行療效分析。從2017年5月自2018年4月，一共納入了來自10個不同國家的551例晚期NSCLC（非小細(xì)胞肺癌）患者，都接受上市的PD1/PDL1單抗單藥治療。這些患者至少含有其中一個驅(qū)動基因突變（EGFR18-21外顯子突變、HER2突變、KRAS突變、BRAF突變、MET擴(kuò)增/14跳躍突變、ALK重排、ROS1重排或RET重排），有34例出現(xiàn)多個（＞1）突變的患者按照主要驅(qū)動基因進(jìn)行分組。結(jié)果如下。
1.用PD1/PDL1的患者多為KRAS突變，占了近50%
患者中位年齡為60歲，96%為肺腺癌，體能ECOG評分為0-1分占85%，目前抽煙患者占21%（既往抽煙及不曾抽煙占51%和28%）
納入患者中，以KRAS突變最為常見（n=271，49%）、EGFR其次（n=125，23%），其他突變占比為BRAF占8%（n=43）、MET占7%（n=36）、HER2占5%（n=29）、ALK占4%（n=23）、RET占3%（n=16）及ROS1占1%（n=7）。
從上圖的人群比例分布來看，可以總結(jié)：
①真實(shí)世界中用免疫治療的患者多為KRAS突變，與既往研究報道的KRAS突變用PD1療效比其他突變更好可能有關(guān)，再加上KRAS目前尚無上市靶向藥，所以使用PD1的人數(shù)更多。
②EGFR人數(shù)占比排在第二，原因跟EGFR突變比例比較高有關(guān)，而并非該人群傾向選擇PD1作為常規(guī)治療。
2.患者多在后線用PD1，各突變?nèi)巳篜DL1表達(dá)高低不齊
接受PD1單抗單藥治療的患者占了94%（包括O藥89.6%，K藥9.2%及其他1.2%），接受PDL1單抗單藥治療的患者占了6%（包括T藥59.4%，I藥34.4%及其他3.1%）。免疫治療多用在2線或三線，分別占了41.2%及26.1%，與目前免疫單藥在肺癌的后線研究數(shù)據(jù)能獲益相符合，而且這些患者還伴有驅(qū)動基因突變，用藥肯定還是以靶向作為首選。具體PD1/PDL1使用情況可見下表。
共有214例患者進(jìn)行了PDL1表達(dá)檢測，檢測抗體為E1L3N（32.8%）、SP142（31.7%）、22C3（22.2%）、SP263（6.7%）、28-8（5.6%）及其他（1.1%）。
以PDL1表達(dá)1%作為分界線，有33.2%的患者為陰性，66.8%患者為陽性。有三分之一（33.9%）的患者為PDL1高表達(dá)（≥50%）。各突變的PDL1陽性率如下表所示。
不同突變?nèi)巳旱哪[瘤細(xì)胞中位PDL1表達(dá)率為HER2=0，EGFR=3.5，ALK=7.5，KRAS=12.5，RET=26，MET=30，BRAF=50，ROS1=90。
上圖可以看出，不同類型突變的PDL1表達(dá)有很大的差異，這或許可以作為日后免疫治療的預(yù)測因素，不過本次研究的樣本量有限，有幾個突變?nèi)巳褐挥泻苌贁?shù)患者做了PDL1檢測，因此還需進(jìn)一步研究來探索。
3.KRAS有效率最高，ALK墊底，不同突變類型療效不一
總體ORR（客觀有效率）為19%，范圍從最低值的0%（ALK人群）至26%（KRAS人群）不等。一旦排除最佳療效的KRAS突變?nèi)巳?，ORR只有12.7%。ALK、RET及HER2陽性患者ORR最低，分別為0%、6.3%及7.4%。再來就是EGFR突變，為12.2%。
4.總?cè)巳篛S為13.3個月，EGFR突變最差，免疫早用的生存期有延長趨勢
總?cè)巳旱闹形籓S（總生存時間）為13.3個月。各突變患者的OS差別較大，其中EGFR突變最短，只有10個月，而RET陽性患者達(dá)到了21.3個月。
亞組分析發(fā)現(xiàn)，OS的長短與性別、年齡、抽煙、PDL1高低都無關(guān)，但是與免疫治療使用線數(shù)或許相關(guān)。1-3線用免疫治療的中位OS為13.6m，3線之后的OS為10.8個月，免疫早用有OS獲益趨勢（P=0.07）。
5.KRAS突變患者用PD1的PFS持久，吸煙狀態(tài)及PDL1表達(dá)影響PFS結(jié)果
總?cè)巳旱闹形籔FS（無進(jìn)展生存期）為2.8個月。各突變?nèi)巳旱腜FS從短到長分別為EGFR=2.1個月，RET=2.1個月，ALK=2.5個月，HER2=2.5個月，BRAF=3.1個月，KRAS=3.2個月，MET=3.4個月。
KRAS突變患者的療效持續(xù)更長久，半年及1年的PFS率都最高，分別為25.6%及37.9%。另外從下圖可以看出，EGFR、ALK及RET的PFS率都偏低。
多元回歸分析，PFS與抽煙情況顯著相關(guān)，分別為不曾抽煙2.5個月，既往抽煙2.8個月及目前抽煙3.5個月（P＜0.01＝。抽煙患者從免疫治療獲益更多，與既往研究數(shù)據(jù)相符。
另外，PDL1陽性（表達(dá)≥1%）患者的中位PFS延長了1.2個月，為4.2個月 vs 3.0個月（P=0.02）。PDL1≥10%的患者PFS獲益也有于PDL1＜10%患者。
6.不同突變的PFS相關(guān)因素分析，抽煙、PDL1表達(dá)及突變亞型與部分療效相關(guān)
①在KRAS突變的271例患者中，KRAS各亞型內(nèi)（G12C、G12D及其他）未見PFS的差異。
不過，PFS與PDL1表達(dá)顯著相關(guān)，PDL1陽性患者較陰性的中位PFS延長了將近一倍，為7.2m vs 3.9m（P=0.01）。KRAS突變患者的PFS與吸煙、既往治療線數(shù)無關(guān)。
②EGFR突變亞型及PFS療效顯著相關(guān)。T790M單突變及共突變的PFS為1.4個月，19外顯子陽性為1.8個月，21外顯子陽性為2.5個月，其他EGFR罕見突變的PFS最長（2.8個月），P＜0.001。PFS也與PDL1表達(dá)顯著相關(guān)（PDL1陽性2.8m vs 陰性 1.7m，P=0.01）。不同EGFR類型的OS結(jié)果也類似于PFS。
③BRAF患者中，抽煙人群的PFS更長（4.1m vs 1.9m，P=0.03）。研究發(fā)現(xiàn)，V600E突變的PFS比其他BRAF類型更短，有獲益更少的趨勢（1.8m vs 4.1m，P=0.2）。
④MET陽性患者的療效與通路異常類型有相關(guān)趨勢，MET14跳躍突變vs其他MET異常的PFS為4.7m vs 1.3m（P-0.09）。另外，MET14突變的OS明顯優(yōu)于其他類型，25m vs 8m。
⑤HER2突變患者的PFS與抽煙相關(guān)，為抽煙患者3.4m vs 不曾抽煙2m（P=0.04）。
⑥基于ALK、ROS1及RET陽性的人數(shù)較少，三者合并分析。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，不曾吸煙患者的PFS稍微高于吸煙患者（2.6m vs 1.8m，P=0.03）。
下表總結(jié)了各個突變的PDL1表達(dá)、吸煙狀態(tài)及治療線數(shù)亞組中的PFS對比。
7.超進(jìn)展發(fā)生率不低，應(yīng)引起重視
免疫超進(jìn)展的發(fā)生率在各個突變都不低，其中EGFR、ALK及RET最高，分別為44.8%、45.5%及43.8%，應(yīng)引起臨床重視。
各突變的PD1使用建議
各個突變亞型的ORR、PFS及OS都不盡相同，并且與PDL1表達(dá)、吸煙狀態(tài)、突變亞型等因素的關(guān)系也有區(qū)別（總結(jié)如下表）。臨床上到底哪種突變適合用PD1？這里給幾個建議，僅供參考。
1. EGFR突變的ORR、PFS及OS療效都不佳，臨床使用爭議較大，建議還是以靶向治療為主。只有在TKI都用盡的情況下才考慮，單藥PD1療效有限，可聯(lián)合化療（IMPOWER150研究也證明了聯(lián)合的療效）。另外，由于PDL1陽性可明顯獲益，可以先做PDL1檢測。另外，罕見突變?nèi)巳阂彩谦@益群體，T790M突變不建議使用。
2. KRAS突變各個亞型的患者都可獲益，并且靶向治療也受限，可以直接用PD1。PDL1陽性更能獲益。
3. BRAF患者建議靶向優(yōu)先。抽煙及V600E以外的患者可以考慮PD1治療。
4. MET及HER2患者的PD1單藥總體療效一般，標(biāo)準(zhǔn)治療失敗后可以使用。
5. ALK、RET、ROS1患者的療效較差，并且抽煙、PDL1等也無法預(yù)測療效好壞，不建議使用PD1單藥，尤其是ALK突變靶向藥眾多，應(yīng)傾向TKI治療模式。其中ROS1在本研究中的患者較少，并且PFS及OS也未有結(jié)果，待定。
參考文獻(xiàn)：
J. Mazières et al. Immune checkpoint inhibitors for patients with advanced lung cancer and oncogenic driver alterations: results from the IMMUNOTARGET registry.2019
