开心六月综合激情婷婷|欧美精品成人动漫二区|国产中文字幕综合色|亚洲人在线成视频

黑色素瘤是一類起源于黑色素細(xì)胞的高度惡性腫瘤，可發(fā)生于全身皮膚、粘膜、眼葡萄膜/脈絡(luò)膜等不同部位或組織。

黑色素瘤曾經(jīng)是一種讓醫(yī)生束手無策的高侵襲性腫瘤，晚期黑色素瘤造成的死亡人數(shù)占皮膚癌相關(guān)死亡人數(shù)的75%¹。近幾年，隨著新型的化療、靶向藥物以及免疫治療藥物的出現(xiàn)，極大地改變了當(dāng)前的黑色素瘤臨床診治。

以往黑色素瘤診療中，早期黑素瘤的治療通常以手術(shù)切除為主；ⅡB～Ⅲ期的高危黑色素瘤患者，術(shù)后推薦大劑量干擾素輔助治療，多項(xiàng)臨床研究證實(shí)大劑量干擾素α-2b能延長(zhǎng)患者的無復(fù)發(fā)生存期，但并未顯著改善總生存。晚期黑色素瘤常給予化療藥物達(dá)卡巴嗪、替莫唑胺、紫杉醇、白蛋白紫杉醇、福莫司汀治療。但化療藥物單藥緩解率均＜20%，中位生存期僅為2～8個(gè)月，5年生存率不足10%²。

近年來，隨著人們對(duì)細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)研究以及新型靶向藥物研發(fā)的進(jìn)一步深入，為抗腫瘤治療提供了從分子水平上干預(yù)這些信號(hào)傳導(dǎo)通路的可能?；A(chǔ)研究證實(shí)，黑色素瘤細(xì)胞存在BRAF基因突變可作為腫瘤發(fā)生、發(fā)展的重要驅(qū)動(dòng)因素。隨著特異性BRAF抑制劑的出現(xiàn)，使BRAF V600突變患者的生存獲得了極大地改善，標(biāo)志著黑色素瘤治療已進(jìn)入一個(gè)全新時(shí)代。

與白種人的高發(fā)病率相比，雖然我國(guó)黑色素瘤的發(fā)病率不高，僅為0.8/10萬³。但我國(guó)人口基數(shù)龐大，每年新發(fā)病人數(shù)不容忽視。在一項(xiàng)納入了181例臺(tái)灣皮膚惡性黑色素瘤患者的研究中發(fā)現(xiàn)，有59%的患者診斷時(shí)已為晚期黑色素瘤（Ⅲ期或Ⅳ期）⁴。中國(guó)一項(xiàng)對(duì)522例惡性黑色素瘤患者進(jìn)行的研究發(fā)現(xiàn)，其中37.9%為晚期患者，總體中位生存期為3.92年，5年生存率為41.6%。而在Ⅲ期和Ⅳ期患者中，5年生存率分別只有38.4%和4.6%⁵。相比之下，從美國(guó)的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)中我們看出，僅8%和4%的黑色素瘤患者診斷時(shí)為Ⅲ期和Ⅳ期⁶。來自美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)臨時(shí)數(shù)據(jù)庫的數(shù)據(jù)顯示，黑色素瘤Ⅲ期患者和Ⅳ期患者的5年生存率范圍分別為46.6%～69%和5～10%⁷?？梢钥闯?，我國(guó)就診的大多數(shù)為中晚期患者，早期病例較少，美國(guó)大多數(shù)是早期患者。此外，臨床研究數(shù)據(jù)表明，亞洲黑色素瘤患者通常具有更嚴(yán)重的疾病表現(xiàn)，預(yù)后也較白人患者差⁸。因此，我國(guó)臨床迫切需要在人群中開展黑色素瘤的早期診斷和有效治療，以彌補(bǔ)目前在患者預(yù)后方面的巨大鴻溝。

BRAF是一種絲氨酸/蘇氨酸激酶，BRAF突變可通過BRAF磷酸化及活化MEK蛋白（MEK1及MEK2），從而引起MAK通路下游的活化，調(diào)節(jié)細(xì)胞的增殖及存活，因此BRAF突變可被視為導(dǎo)致癌細(xì)胞生長(zhǎng)的驅(qū)動(dòng)因素 。

BRAF基因是高加索人種黑色素瘤中，尤其是非慢性日光損傷型中突變率最高的基因，突變率可超過60%，其中以纈氨酸（V）突變?yōu)楣缺彼幔‥）（BRAF V600E）最為常見⁹。我國(guó)468例原發(fā)黑色素瘤標(biāo)本BRAF突變率為25.9%，肢端和粘膜黑色素瘤的突變率分別為17.9%和12.5%，其中15號(hào)外顯子的V600E是最常見的突變位點(diǎn)（87.3%）¹⁰。北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院的一項(xiàng)研究分析432例黑色素瘤患者，BRAF突變率為25.5%，其中V600E的突變率為（89.1%）。BRAF突變患者的中位生存時(shí)間為33個(gè)月明顯短于野生型患者的53個(gè)月（P = 0.005）。多因素分析顯示，BRAF基因突變是黑色素瘤的獨(dú)立預(yù)后因素，危險(xiǎn)系數(shù)為1.536（95% CI：1.110～2.124），P =0.01¹¹。

來自北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院的另一項(xiàng)回顧性研究共收集了2793例黑色素瘤患者樣本，通過基因檢測(cè)分析其C-KIT、 BRAF、NRAS、PDGFRA突變情況以及突變與臨床病理特征和總體生存率間的關(guān)系。結(jié)果表明，BRAF突變率為23.7%， BRAF突變患者潰瘍發(fā)生率較高，預(yù)后較差¹²。

基于以上研究數(shù)據(jù)，可以看出雖然中國(guó)人黑色素瘤的BRAF基因突變率不如白種人的變異率高，但仍然有1/4黑色素瘤患者存在BRAF敏感位點(diǎn)突變。因此，對(duì)于國(guó)內(nèi)患者，治療前通過常規(guī)檢測(cè)明確黑色素瘤是否存在BRAF突變情況，對(duì)于后續(xù)治療決策的制定具有十分重要的意義。

① 幫助醫(yī)生明確黑色素瘤患者是否可以從BRAF抑制劑中獲益，無論晚期或者輔助治療；

② 幫助醫(yī)生明確患者最有可能對(duì)哪種藥物有效；

③ 幫助醫(yī)生尋找其以前未曾考慮過的治療藥物。

基因檢測(cè)逐漸成為臨床開展早篩早診、分子分型、預(yù)后預(yù)測(cè)、療效監(jiān)測(cè)、復(fù)發(fā)監(jiān)測(cè)等研究的強(qiáng)力工具。目前，可采用的常規(guī)檢測(cè)方法主要包括實(shí)時(shí)熒光定量PCR檢測(cè)、免疫組織化學(xué)、比較基因組雜交芯片（aCGH）和高通量測(cè)序【通常稱為二代測(cè)序（NGS）】¹³。