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乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤，被譽為“紅顏殺手”，盡管隨著科技的發(fā)展，乳腺癌治療手段有了顯著提高，但依然存在術(shù)后復發(fā)和轉(zhuǎn)移的風險。
然而復發(fā)時間和轉(zhuǎn)移范圍，決定了患者的預后可能完全不同。
因此，是否能綜合各方面影響因素, 進而提出一種可長期、動態(tài)追蹤的乳腺癌術(shù)后復發(fā)預測模型，是目前乳腺癌研究的重要方向之一。
美國斯坦福大學醫(yī)學院研究人員分析了數(shù)千名乳腺癌患者的臨床數(shù)據(jù)，建立了一個多狀態(tài)統(tǒng)計模型，模擬疾病不同預后狀態(tài)，以及各類影響死亡率的已知因素，對遠期、遠端復發(fā)風險等進行評估預測，為乳腺癌復發(fā)后治療提供新的思路和方向。
文章《Dynamics of breast-cancer relapse reveal late-recurring ER-positive genomic subgroups》近日發(fā)表于Nature雜志。
研究團隊獲取了1977至2005年被診斷為乳腺癌的3,240例患者資料，平均隨訪14年, 其中1,980例患者資料中包含分子數(shù)據(jù)。通過分析患者數(shù)據(jù)，研究人員基于馬爾可夫鏈原理開發(fā)出一種多狀態(tài)統(tǒng)計模型，該模型可模擬乳腺癌術(shù)后的不同預后狀態(tài)（局部復發(fā)、遠處復發(fā)、乳腺癌相關死亡及其他原因死亡），以預測復發(fā)風險及復發(fā)時間。模型中同時包含年齡、腫瘤大小與級別等影響乳腺癌生存的臨床變量，實現(xiàn)了復發(fā)風險預測的個體化。
根據(jù)已有臨床數(shù)據(jù)，研究人員將病例中的乳腺癌分為復發(fā)風險不同的多種亞型：免疫組織化學（IHC）亞型（即ER + / HER2 +，ER + / HER2-，ER- / HER2 +和ER- / HER2-亞型）；5個內(nèi)在基因表達亞型（即PAM50亞型）；11個綜合（IntClust）亞型，依據(jù)為不同的基因拷貝數(shù)和基因表達譜。
~以下為該研究的幾點重要發(fā)現(xiàn)~
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根據(jù)免疫組化亞型進行分類評估: 主要依據(jù)免疫組化標志物雌激素（ER）和人表皮生長因子受體-2（HER2）分型。研究發(fā)現(xiàn)ER陰性的乳腺癌術(shù)后5年內(nèi)復發(fā)風險較高, 其后則急劇下降; 而ER陽性的乳腺癌術(shù)后10年內(nèi)始終存在相對較低但持續(xù)上升的復發(fā)風險。
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根據(jù)PAM50劃分：在5種基因表達亞型中，三陰性乳腺癌與HER2單陽性乳腺癌呈現(xiàn)出與上述ER陰性乳腺癌類似的復發(fā)風險走向。
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基于IntClust的乳腺癌分子亞型: 將乳腺癌細分為11個亞型，精確展示了不同乳腺癌不同的復發(fā)風險，其中尤以ER陽性的乳腺癌最為顯著，其中4種亞型呈現(xiàn)較好預后，而另外4種則存在遠期復發(fā)的風險。這4種亞型屬于ER陽性和HER2陰性的腫瘤，術(shù)后20年內(nèi)復發(fā)風險為47%~62%。
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ER陰性/ER陽性患者中不同器官的轉(zhuǎn)移風險與發(fā)病率：ER狀態(tài)不同，則不同器官的轉(zhuǎn)移累積發(fā)生率和轉(zhuǎn)移數(shù)量會有顯著不同。
ER陰性患者出現(xiàn)內(nèi)臟轉(zhuǎn)移的情況顯著多于ER陽性者（腦/腦膜：27％ vs 11％；肺部：50％ vs 41％）;
ER陽性患者中骨轉(zhuǎn)移更常見（71% vs 43%），累積發(fā)生率基本相似, 且ER陽性者首次轉(zhuǎn)移常常為骨轉(zhuǎn)移（76% vs 61%）, 遠處轉(zhuǎn)移的差異非常顯著。
ER陰性患者在術(shù)后的早期會出現(xiàn)一系列復發(fā)轉(zhuǎn)移；而大多數(shù)ER陽性者僅發(fā)生一次早期復發(fā)轉(zhuǎn)移（通常為骨轉(zhuǎn)移），如果發(fā)生第2次復發(fā)，那么出現(xiàn)第3次、第4次復發(fā)的可能性則大大增加。
重要的是，ER陽性患者的復發(fā)可能長達20年，長期隨訪不容忽視。
三陰性乳腺癌在術(shù)后2～5年內(nèi)復發(fā)風險相對較高，安然度過5年后，后續(xù)復發(fā)風險則相對較低。
本研究的優(yōu)勢
1
以往對于乳腺癌復發(fā)的預測研究僅限于使用無病生存期（disease-free survival, DFS）或總生存期，而這些生存期分析往往只選擇特定疾病死亡（disease-specific death, DSD）的案例而排除了其他因素致死的情況。
本研究則從復發(fā)的時間和部位、術(shù)后時間、復發(fā)范圍， 并根據(jù)不同類別分子信息的復發(fā)時空模式（免疫組化亞型、PAM50亞型、IntClust亞型），開發(fā)出一種多狀態(tài)統(tǒng)計模型，模擬乳腺癌術(shù)后不同預后狀態(tài)（局部復發(fā)、遠處復發(fā)、乳腺癌相關死亡和其他原因死亡），預測復發(fā)風險以及復發(fā)時間。
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本研究分析了1977～2005年間，確診為乳腺癌后，隨訪中位時間長達14年的3,240例患者，其中1,980例患者有分子分型數(shù)據(jù)。臨床隨訪時間長，案例人數(shù)多，具有大量臨床診斷及分子層面信息，是該研究的優(yōu)勢之一。
本研究的局限性
該研究通過分析3,240例乳腺癌患者的臨床數(shù)據(jù)建立模型，預測復發(fā)風險，但并未完全區(qū)分測試集和驗證集，且預測模型也僅與已發(fā)表的一種預測工具PREDICT進行比較。因此，尚需更多樣本作為驗證集，并與更多工具進行比較分析，以確定該預測模型的精準度。
本期知識點
馬爾可夫鏈原理
本研究中數(shù)學模型的建立主要基于馬爾可夫鏈原理。馬爾可夫鏈（Markov Chain, MC）是概率論和數(shù)理統(tǒng)計中具有馬爾可夫性質(zhì)且存在于離散的指數(shù)集和狀態(tài)空間內(nèi)的隨機過程。
馬爾可夫鏈被應用于蒙特卡羅方法中形成馬爾可夫鏈蒙特卡羅方法，也被用于諸多其他領域的數(shù)學建模。
在物理學和化學中，馬爾可夫鏈被用于對動力系統(tǒng)進行建模，形成了馬爾可夫動力學（Markov dynamics）。
在排隊論（Queueing theory）中，馬爾可夫鏈是排隊過程的基本模型。
在信號處理方面，馬爾可夫鏈是一些序列數(shù)據(jù)壓縮算法，例如Ziv-Lempel編碼的數(shù)學模型。
在金融領域，馬爾可夫鏈模型被用于預測企業(yè)產(chǎn)品的市場占有率。
此外，作為結(jié)構(gòu)最簡單的馬爾可夫模型，諸多機器學習算法，包括隱馬爾可夫模型、馬爾可夫隨機場和馬爾可夫決策均以馬爾可夫鏈為理論基礎。
本期嘉賓
楊欣壯
生物信息學，北京大學碩士、博士。北京協(xié)和醫(yī)院-中心實驗室-統(tǒng)計與生信平臺。
北京協(xié)和醫(yī)院-中心實驗室-統(tǒng)計與生信平臺基于循證醫(yī)學、醫(yī)學統(tǒng)計學、生物信息學（基因組、轉(zhuǎn)錄組、表觀遺傳組、微生物）等前沿技術(shù)，在院內(nèi)開開展方法學咨詢與大數(shù)據(jù)分析技術(shù)支持。從疾病的病因、診斷、治療、預后等多角度開展臨床研究，為疾病的預防、早期干預、新藥和新治療方法的臨床應用提供科學的證據(jù)支持，促進轉(zhuǎn)化醫(yī)學發(fā)展與科研成果轉(zhuǎn)化。
歡迎有興趣的同道與我們聯(lián)系，聯(lián)系方式：pumchstat@126.com。
欄目策劃
吳志宏 教授
北京協(xié)和醫(yī)院骨科教授、博導、中心實驗室副主任、實驗動物管理委員會主任、骨骼畸形的遺傳學研究北京市重點實驗室副主任、北京市生物醫(yī)學工程高精尖中心學術(shù)委員會委員、醫(yī)工整合聯(lián)盟副理事長、中華醫(yī)學會骨科分會基礎學組委員。
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