導(dǎo)語(yǔ)
2018年1月30日，英國(guó)著名雜志《柳葉刀》(The Lancet)在線(xiàn)發(fā)表了全球癌癥生存趨勢(shì)分析的研究結(jié)果，該研究對(duì)2000年到2014年全球71個(gè)國(guó)家3750萬(wàn)患者中18種癌癥的生存趨勢(shì)進(jìn)行了分析（圖1）[1]。研究分析的18種癌癥中乳腺癌的五年生存率為83.2%，位居首位。在這一點(diǎn)上，與其他癌癥相比，乳腺癌患者無(wú)疑是幸運(yùn)的，因?yàn)榇蟛糠只颊哌€有較長(zhǎng)時(shí)間和機(jī)會(huì)接受治療并有治愈的希望。
圖1. 18種癌癥患者的生存趨勢(shì)分析
一 21基因檢測(cè)的提出，乳腺癌10年內(nèi)復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估
與大部分腫瘤一樣，乳腺癌也具有易轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)的特點(diǎn)。臨床上，激素受體陽(yáng)性（HR+）/人表皮生長(zhǎng)因子受體2陰性（HER2-）/淋巴結(jié)陰性（AN-）的患者占到所有乳腺癌患者的一半以上。對(duì)于這類(lèi)早期患者，臨床上一般首選手術(shù)治療聯(lián)合術(shù)后長(zhǎng)期輔助治療，術(shù)后輔助治療方案的選擇對(duì)于預(yù)防乳腺癌的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移至關(guān)重要，術(shù)后輔助化療可以降低乳腺癌的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，降低乳腺癌的死亡率，但是大部分乳腺癌患者卻接受著不必要的化療。說(shuō)到這，我們就不得不提到已被廣泛應(yīng)用于乳腺癌10年內(nèi)復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的21基因檢測(cè)了。
多年前的[NSABP]B-14研究和[NSABP]B-20研究證實(shí)，AN-/HR+乳腺癌患者能從內(nèi)分泌治療和化療中獲益，但單用他莫昔芬治療后的10年復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)僅約15%，若對(duì)所有患者進(jìn)行輔助化療，遠(yuǎn)期療效來(lái)看至少有85%的患者是被過(guò)度治療的。所以病人選擇什么樣的治療，特別是早期乳腺癌是否需要輔助化療的疑問(wèn)迫切需要得到解決。
2004年P(guān)aik等人根據(jù)已發(fā)表的文獻(xiàn)、基因數(shù)據(jù)庫(kù)和已有實(shí)驗(yàn)結(jié)果挑選出了250個(gè)候選基因，利用RT-PCR技術(shù)，檢測(cè)了B-14和B-20研究在內(nèi)的臨床試驗(yàn)共477個(gè)乳腺癌病例的石蠟組織標(biāo)本的基因表達(dá)水平，通過(guò)分析復(fù)發(fā)率與250個(gè)基因表達(dá)水平的相關(guān)性，最終確定了21個(gè)與遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)相關(guān)的基因，包含5個(gè)細(xì)胞增殖相關(guān)的基因、2個(gè)細(xì)胞侵襲相關(guān)基因、4個(gè)雌激素相關(guān)基因、2個(gè)HER2相關(guān)基因、3個(gè)獨(dú)立的基因以及5個(gè)內(nèi)參基因（圖2）。
圖2. 乳腺癌21基因檢測(cè)
Paik等利用RT-PCR對(duì)組織蠟塊樣本進(jìn)行21個(gè)基因表達(dá)水平的檢測(cè)，得到Ct值，將Ct值進(jìn)行計(jì)算轉(zhuǎn)換得到0-100的復(fù)發(fā)評(píng)分（Recurrence Score，RS），該數(shù)值越低，預(yù)示乳腺癌復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)也就越小，同時(shí)提示患者越不容易從化療中獲益；進(jìn)一步應(yīng)用統(tǒng)計(jì)學(xué)方法根據(jù)RS評(píng)分將患者分成低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)組（RS<18）、中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)組（18≤RS<30）以及高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)組（RS≥31。根據(jù)復(fù)發(fā)評(píng)分，預(yù)測(cè)乳腺癌復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)指數(shù)以及接受化療的效益評(píng)估見(jiàn)下表。該檢測(cè)適用于HR+/HER2-/AN-的早期浸潤(rùn)性乳腺癌患者（BINV）。
表1.評(píng)分等級(jí)
二 21基因檢測(cè)的驗(yàn)證，針對(duì)高低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的治療推薦
針對(duì)21基因檢測(cè)的研究一直沒(méi)有停止，2015年9月一項(xiàng)前瞻性研究證實(shí)了21基因檢測(cè)在早期乳腺癌患者術(shù)后輔助治療方案選擇中的價(jià)值，研究結(jié)果發(fā)表于頂級(jí)醫(yī)學(xué)期刊新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志(NEJM)。
為了避免入組患者可能的治療不足，該研究將RS評(píng)分等級(jí)區(qū)間調(diào)整為（RS≤10；11≤RS≤25；RS≥26）[2]。，該研究結(jié)果表明，在這部分患者中，如果RS較低（0-10分），可以?xún)H采用內(nèi)分泌治療，如果RS較高（≥26），則需采取內(nèi)分泌聯(lián)合化療，而對(duì)于占比超過(guò)60%（67.3%），RS在11-25分之間的中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)患者則沒(méi)有明確推薦方案。
三 21基因檢測(cè)的完善，針對(duì)中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的治療推薦
2018年ASCO上公布的三期臨床試驗(yàn)TAILORx最新研究結(jié)果也許可以為中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)組人群化療選擇提供更加明確的指導(dǎo)。
TAILORx研究是一項(xiàng)對(duì)比單純內(nèi)分泌治療與內(nèi)分泌治療聯(lián)合化療在HR+ /HER2- / AN-且21基因檢測(cè)為中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的早期乳腺癌患者術(shù)后輔助治療療效的大型多中心、隨機(jī)對(duì)照臨床研究[3]。
該項(xiàng)研究的主要研究終點(diǎn)為無(wú)侵襲性疾病進(jìn)展生存期（iDFS），次要終點(diǎn)包括對(duì)側(cè)乳腺的第二原發(fā)癌和任何原因?qū)е碌乃劳?。?006年4月7日至2010年10月6日，研究最終入組10,253名患者，其中RS評(píng)分在11-25分者為6711（65.5%），經(jīng)過(guò)7.5年的隨訪(fǎng)，研究達(dá)到了預(yù)定的主要終點(diǎn)。
研究者發(fā)現(xiàn)，不同年齡階段（≤50，51-65，≥65歲）對(duì)化療療效存在顯著影響(iDFS：p=0.03；RFI：p=0.02)。除此之外研究人員還發(fā)現(xiàn)，無(wú)論患者年齡或其他臨床因素如何，RS低于10分的女性復(fù)發(fā)率都非常低；另一方面，RS評(píng)分≥26的患者即使接受了內(nèi)分泌治療聯(lián)合化療的治療方案，復(fù)發(fā)率仍高達(dá)13%，說(shuō)明這些患者需要更為有效的治療方案。
圖3. TAILORx研究結(jié)果
總結(jié)該研究的結(jié)果，研究者做出大膽推測(cè)，滿(mǎn)足以下條件的患者可能化療無(wú)益（見(jiàn)圖3）：
（1）年齡>50歲、復(fù)發(fā)評(píng)分為0-25分的HR+ /HER2- / AN-乳腺癌患者。約占該年齡組乳腺癌患者85%;
（2）年齡≤50歲、復(fù)發(fā)評(píng)分為0-15分的HR+ /HER2- / AN-的乳腺癌患者。約占該年齡組乳腺癌患者40%。
四 NCCN參考TailoRx研究推薦21基因檢測(cè)
2018年10月更新的NCCN臨床實(shí)踐指南（2018.V2）版本，參考了TailoRx研究與之前的研究：針對(duì)浸潤(rùn)性乳腺癌，將考慮21基因檢測(cè)更改為強(qiáng)烈考慮（Changed 'Consider' to 'Strongly consider 21-gene RT-PCR assay'）：
針對(duì)組織學(xué)類(lèi)型為導(dǎo)管癌、小葉癌、混合型癌、化生性癌的浸潤(rùn)性乳腺癌的pT1、pT2、或者pT3、以及pN0時(shí)期：
當(dāng)腫瘤組織≤0.5 cm時(shí)，考慮輔助內(nèi)分泌治療。
當(dāng)腫瘤組織>0.5cm時(shí)，強(qiáng)烈推薦考慮21-gene檢測(cè)：當(dāng)RS<26時(shí)，推薦輔助內(nèi)分泌治療；當(dāng)26≤RS≤30時(shí)，輔助內(nèi)分泌治療或者輔助化療后進(jìn)行內(nèi)分泌治療；當(dāng)RS≥31時(shí)，推薦輔助內(nèi)分泌治療+輔助化療。
小結(jié)
化療作為臨床上腫瘤治療廣泛應(yīng)用的方案，在治療腫瘤的同時(shí)，其副作用對(duì)患者來(lái)說(shuō)無(wú)疑是一場(chǎng)噩夢(mèng)。針對(duì)21基因檢測(cè)的研究成果在臨床上的推廣，為早期乳腺癌患者提供了更好的治療決策依據(jù)，讓患者免受無(wú)益的化療之痛。
元碼基因自2015年開(kāi)展乳腺癌21基因檢測(cè)以來(lái)，已經(jīng)為上千例患者提供檢測(cè)服務(wù)，為患者接受更佳治療提供了可靠的參考依據(jù)。未來(lái)我們也將繼續(xù)秉持質(zhì)量第一，科技為本的創(chuàng)新精神為每一位用戶(hù)服務(wù)。如有需要，請(qǐng)聯(lián)系當(dāng)?shù)劁N(xiāo)售，或撥打400-860-8065客服熱線(xiàn)聯(lián)系我們！
參考文獻(xiàn)：
1. Allemani. et al. Global surveillance of trends in cancer survival 2000-14 , 2018. The Lancet
2. Sparano,Joseph A.,et al. N Engl J Med,373.21(2015):2005-2014
3. Sparano JA, Gray RJ, Makower DF,et al. Adjuvant Chemotherapy Guided by a 21-Gene Expression Assay in Breast Cancer. N Engl J Med. 2018 Jun 3. PubMed PMID: 29860917
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