晚期老年NSCLC患者進行治療的目的是延長患者生命，提高生活質量。老年患者因多有基礎疾病和身體機能較差，所以藥物選擇上面有多重限制。在臨床工作中，除了強調規(guī)范化治療，還應根據(jù)患者情況給予個體化治療，才能進一步改善預后。本期為大家介紹一例晚期肺腺癌合并惡性胸水的老年患者，應用貝伐珠單抗獲益的病例。
病例詳情
基本情況
患者，女，73歲。
2015年3月因“體檢發(fā)現(xiàn)右肺多發(fā)占位2周”入住我院胸外科。
既往史：2型糖尿病10+年，服用二甲雙胍、格列吡嗪控制血糖，血糖控制尚可。11年前行“白內障”手術。
個人史：無吸煙史，否認大量粉塵接觸史。
輔助檢查
2015.3.9體檢發(fā)現(xiàn)右肺多發(fā)占位。胸部CT示：右肺上葉后段見類圓形軟組織結節(jié)影，3.1cmx1.9cmx3.0cm，邊緣毛糙，內見偏心性小空洞形成，右肺內見多發(fā)小結節(jié)影；左肺下葉后基底段似見小結節(jié)影；右側胸腔少量積液。
體檢，胸部CT
2015.3.19PET-CT檢查：右肺上葉后段見一大小2.6*2.5*2.4cm軟組織密度結節(jié)影，邊緣毛糙，其內可見偏心性空洞影，臨近胸膜增厚、粘連，病灶顯像劑異常濃聚，SUVmax約6.3，延遲掃描顯像劑攝取進一步升高，SUVmax約10.2，余右肺散在多發(fā)大小不等密度增高結節(jié)影，邊界清楚，顯像劑攝取未見明顯增高。
入院，PET-CT
2015.3頭顱MRI示：未見轉移。
入院，頭顱MRI
治療經(jīng)過
外科活檢：患者于2015.3.25在西南醫(yī)科大學附屬醫(yī)院胸外科全麻下行VATS單孔右上肺占位切除、右側胸腔積液清除術，術中快速冰冰切片為腺癌。
術中所見：右肺發(fā)育較好，肺表面見多個大小不等白色小結節(jié)；右側胸腔內見污穢渾濁積液約200ml，壁層胸膜見廣泛分布大小不等的白色小結節(jié)；包塊位于右上肺后段，直徑約3cm，切面灰褐相間，局部臟層胸膜皺縮明顯。
2015.3.30外科活檢病理：“右肺上葉”中-低分化腺癌。分子病理學提示：EGFR19外顯子缺失突變。
第一次活檢
診斷：右上肺周圍型中低分化肺腺癌 cT4N0M1a(右側胸膜)-IV期，EGFRExon-19del ，PS 0分，疼痛1分 ；2型糖尿病。
2015.3.27術后復查胸部CT：右肺上葉部分缺如，右肺、左肺下葉見散在斑片、結節(jié)影；右側胸腔少量積液。
術后，胸部CT
一線治療：患者于 2015.4起予以“厄洛替尼 150mg qd po”行靶向治療，服藥期間出現(xiàn)2級皮疹（瘙癢、紅斑、脫屑，小于50%BSA），2級腹瀉（大便每天4-6次），味覺減退。
2015.8.26（服用厄洛替尼5個月）復查胸CT：右肺上葉部分缺失。右肺上葉、下葉散在淡薄斑片影，右肺下葉內基底段胸膜下淡薄小結節(jié)影；雙側胸腔未見積液。與2015.3.18舊片對比，肺內病灶數(shù)目明顯減少、體積縮小，右側胸腔積液完全吸收；右肺上葉、下葉散在淡薄斑片影。
服用厄洛替尼5個月，復查胸CT
2016.3.21（服用厄洛替尼12個月）復查胸CT：'右肺上葉術后'：右肺散在多發(fā)結節(jié)影。右側胸腔少量積液。
服用厄洛替尼12個月，復查胸CT
2016.5.3EGFR基因29種突變檢測（全血、ARMS）（TKI13月）：EGFR19外顯子突變野生型，20外顯子T790M突變野生型。
2016.7.29（服用厄洛替尼16個月）復查胸CT：右肺散在多發(fā)結節(jié)影；右側胸腔少-中量積液，部分包裹，與2016-6-28的CT比較，略有增多。
服用厄洛替尼16個月，復查胸CT
2016.7.30（服用厄洛替尼16個月）胸水B超：右側胸腔內見游離液性暗區(qū)，暗區(qū)深度約9.3cm；左側胸腔內未見游離液性暗區(qū)。
服用厄洛替尼16個月，胸水B超
患者使用第一代EGFR-TKI耐藥，擬行二次組織活檢明確耐藥機制。
我院2016.8.1第1次內科胸腔鏡活檢病理：“右側壁層胸膜”見腺癌浸潤，符合肺來源。
第二次活檢
2016.8.5PET-CT復查：右肺多發(fā)散在分布大小不等的結節(jié)影，較大者位于右肺下葉基底段，大小約1.6cm*1.0cm，顯像劑濃聚，SUVmax約3.6，延遲掃描SUVmax約6.3；縱膈及右側肺門多發(fā)淋巴結顯示，顯像劑攝取，SUVmax約7.3，；右側胸膜增厚，并多發(fā)結節(jié)影，現(xiàn)象級社區(qū)，SUVmax約4.6，延遲掃描SUVmax約6.3。
一代EGFR-TKI耐藥后，PET-CT復查
2016.8.12第2次內科胸腔鏡活檢病理：“肺組織、右側壁層胸膜”符合腺癌改變。
第三次活檢
2016.8.29 EGFR基因T790M突變檢測（胸膜組織、NGS）：EGFR 19外顯子突變，突變豐度1.82%。
2016.8.31EGFR基因T790M突變檢測（全血、Super-ARMS）：T790M突變野生型。
二線治療：患者于2016.8.12和8.15于胸腔內灌注貝伐珠單抗 200mg控制血性胸水，復查B超和CT提示胸水明顯減少。分別于 2016.9.5、9.28、11.8、12.7起予以“培美曲塞0.7 d1（500mg/m2）+奈達鉑 37mgd1-3（80mg/m2）+貝伐珠單抗 370mg d1（7.5mg/kg）”T1-4四周期治療，用藥期間一度出現(xiàn)SBP最高達210mmHg，自行恢復。
2016.9.1（胸腔2次灌注貝伐單抗后）胸水B超：右側胸腔內見液性暗區(qū)，暗區(qū)深度約2.1cm；左側胸腔未見游離液性暗區(qū)聲像。
胸腔2次灌注貝伐單抗后，胸水B超
2016.10.28（培美曲塞+奈達鉑+貝伐珠單抗 2周期后）復查胸CT：右肺多發(fā)結節(jié)影，與2016-8-31舊片對比，右肺部分結節(jié)密度似較前降低；右肺多發(fā)斑片狀密度增高影；右側胸腔少量積液（部分包裹）。
培美曲塞+奈達鉑+貝伐珠單抗 2周期后，復查胸CT
2016.12.29（培美曲塞+奈達鉑+貝伐珠單抗 4周期后）復查胸CT：右肺上葉部分切除術后表現(xiàn)，右肺散在結節(jié)，較2016-10-28日舊片對比右肺結節(jié)有所縮小、減少；右側胸水吸收。雙肺少許慢性炎癥。
培美曲塞+奈達鉑+貝伐珠單抗 4周期后，胸CT
維持治療一階段： 患者于2017.1.17和2.21予以“培美曲塞0.7 d1（500mg/m2）+貝伐珠單抗 370mg d1（7.5mg/kg）”T5-6維持治療兩周期。
2017.2.27（維持治療2周期）復查胸CT：右肺上葉部分切除術后表現(xiàn)，右肺散在小結節(jié)及條索，較2016-12-29日舊片對比，肺內病灶部分變淡。
維持治療2周期，胸CT
維持治療第二階段：患者于2017.3.23、5.2、6.6、7.11、8.3、9.20、10.22予以“貝伐單抗 370mg d1（7.5mg/kg）+厄洛替尼150mg qd”T7-13 維持治療。
2017.10.23（維持治療9周期10月后）復查胸CT：右肺上葉部分切除術后表現(xiàn)，雙肺散在結節(jié)，與2017-8-29日CT片對比無明顯改變。
維持治療10月后，胸CT
維持治療第二階段：患者于2017.11-2017.12、2018.1-2018.10繼續(xù)予以“貝伐珠單抗 370mg d1（7.5mg/kg）+厄洛替尼150mg qd”T14-25 維持治療。
2018.10.30PET-CT復查：右肺散在分布大小不等的結節(jié)影，較大者位于右肺下葉基底段，大小約1.4cm*1.2cm，SUVmax約5.7；L5椎體右份、左側髂骨、恥骨聯(lián)合右側、右側股骨大轉子局限性顯像劑攝取增高，SUVmax約為2.9，部分骨質內見結節(jié)狀稍高密度。
維持治療第二階段后，PET-CT
病史小結
專家討論
針對基因檢測標本目前國內主流觀點：組織優(yōu)先、血液補充，而2019 NCCN V1-3已改為血液優(yōu)先、陰性再取組織，臨床工作中如何考量？
該患者全身使用貝伐單抗過程中，一度出現(xiàn)SBP達210 mm Hg，是該停用還是減量？
針對存在惡性胸腔積液的肺癌患者，胸腔灌注和全身同時使用貝伐單抗，劑量如何把握？全身用藥（7.5/15mg/kg?）
目前主流觀點認為驅動基因陽性的肺癌不建議免疫治療，但有文獻建議根據(jù)PD-L1、TMB的情況決定，如何抉擇？
藍印計劃中4種不同的抗體及不同的標本（針吸、切割、手術標本）檢測PD-L1的表達不完全一致，據(jù)此結果把免疫治療是放在一線單藥、一線聯(lián)合還是二線，鞏固治療、輔助還是新輔助，如何考量？
多次使用貝伐珠單抗后進展，使用安羅替尼是否合適？
孫建國：第一個問題，目前基因檢測標本還是以組織為主，但無論是組織還是血液陽性結果都是被認可的，因為組織檢測相對時間較長，而血液陰性結果則需組織標本檢測。第二個問題，貝伐珠單抗使用過程中出現(xiàn)收縮壓增高時，在密切監(jiān)視患者情況，同時使用降血壓的藥物時，盡量維持劑量，7.5mg/kg的劑量選擇對于PFS、OS影響不大，但可能會影響ORR。第三個問題，惡性胸腔積液患者實施貝伐珠單抗胸腔灌注和全身治療時，個人會將貝伐珠單抗15mg/kg分兩到三次胸腔灌注，只要最大劑量不超過15mg/kg，既不會影響全身治療。
趙明芳：第四個問題，EGFR、ALK陽性肺癌患者是不建議免疫治療的，因為其獲益的可能性較小，IMpower150研究中驅動基因陽性患者獲益是采用的四藥聯(lián)合方案（atezolizumab+二聯(lián)化療＋貝伐珠單抗），而其他免疫治療聯(lián)合靶向藥物的方案，間質性肺炎或肝損傷發(fā)生率在50%左右。第五個問題，藍印計劃4種不同的抗體中，SP-142 PD-L1檢測的準確性相對較差，有大約1/3的患者是不一致的，而NCCN指南中免疫單藥一線治療有嚴格要求，PD-L1表達必須＞50%，免疫聯(lián)合化療一線應用藥物只有atezolizumab和帕博利珠單抗，免疫二線應用則atezolizumab、帕博利珠單抗、納武利尤單抗皆可，而免疫鞏固治療、輔助治療、新輔助治療中國臨床數(shù)據(jù)尚未公布，有這部分需要的患者還是優(yōu)先參加臨床試驗。第六個問題，貝伐珠單抗治療并不是針對腫瘤細胞，而是結合血液中游離的VEGF，其聯(lián)合化療有協(xié)同增效的作用，但安羅替尼有抗腫瘤作用，它是多靶點的小分子TKI，如果患者沒有安羅替尼禁忌癥的患者，換藥問題不大。
