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近幾年，癌癥免疫治療取得了前所未有的成功，但只有少數(shù)患者表現(xiàn)出持久的療效。改善臨床響應(yīng)以及克服耐藥機(jī)制是該領(lǐng)域目前正面臨的挑戰(zhàn)，而阻斷其它抑制性免疫受體可能是一種可行的策略。

NKG2家族蛋白是復(fù)雜的受體-配體信號(hào)網(wǎng)絡(luò)中的一類受體，兼具抑制性和激活性，是開發(fā)免疫檢查點(diǎn)抑制劑非常有吸引力的靶點(diǎn)。

圖片來源：Nature Reviews ClinicalOncology

NKG2蛋白是C型凝集素，可與細(xì)胞表面的CD94二聚。NKG2A是NKG2家族中的“抑制性”成員，表達(dá)在CD56hi NK細(xì)胞、NKT細(xì)胞和CD8+αβ T細(xì)胞一個(gè)亞群中。非經(jīng)典MHC I類分子HLA-E是NKG2A-CD94的主要配體（上圖）。

雖然表達(dá)水平比經(jīng)典MHC I類分子低約25倍，但HLA-E表達(dá)于大多數(shù)人體組織中。HLA-E結(jié)合來自經(jīng)典MHC I類分子HLA-A、HLA-B、HLA-C和HLA-G的信號(hào)肽，以形成穩(wěn)定、正確的折疊。NKG2A–CD94與載肽HLA-E結(jié)合會(huì)導(dǎo)致NKG2A中基于細(xì)胞質(zhì)免疫受體酪氨酸的抑制性基序磷酸化，從而導(dǎo)致抑制性信號(hào)的傳播，抑制來自激活性受體（如NKG2D、TCR）的競(jìng)爭(zhēng)信號(hào)。簡(jiǎn)言之，KG2A與HLA-E的相互作用抑制了NK細(xì)胞和T細(xì)胞的激活。

圖片來源：Nature Reviews ClinicalOncology

與其它受體-配體（如PD-1/PD-L1）類似，NKG2A–HLA-E這對(duì)免疫檢查點(diǎn)也被癌細(xì)胞利用來逃避免疫系統(tǒng)的攻擊。有研究顯示，高濃度的NKG2A–CD94陽性腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞（TILs）與卵巢癌或結(jié)直腸癌患者更糟糕的生存有關(guān)。共培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)表明，癌細(xì)胞促進(jìn)了CD8+ T細(xì)胞上CD94 和NKG2A的表達(dá)，并且耗竭（功能障礙）的TILs比周圍的其它T細(xì)胞表達(dá)了更高水平的NKG2A。

此外，先前的證據(jù)揭示，在多種不同的腫瘤類型中，HLA-E相對(duì)于正常組織過度表達(dá)。荷蘭萊頓大學(xué)的Nadine van Montfoort等在去年11月發(fā)表的一篇Cell論文中進(jìn)一步證實(shí)了這一點(diǎn)。

圖片來源：Cell

研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤細(xì)胞會(huì)異常表達(dá)HLA-E，因此，導(dǎo)致了NKG2A介導(dǎo)的癌癥疫苗耐藥性。而頭頸部鱗狀細(xì)胞癌(HNSCC)活檢樣本顯示，NKG2A主要表達(dá)在CD103+CD8+組織駐留瘤內(nèi)T細(xì)胞（tissue-resident intratumoural T cells）上，且這種表達(dá)與更差的臨床結(jié)果相關(guān)。

圖片來源：Cell

研究還證明，利用基因敲除或抗體抑制NKG2A或其配體Qa-1（鼠源的HLA-E）后，CD8+T細(xì)胞響應(yīng)癌癥疫苗（peptide vaccination）產(chǎn)生的抗腫瘤活性可被修復(fù)。在小鼠腫瘤模型中，抑制NKG2A的抗體monalizumab結(jié)合一種設(shè)計(jì)用以刺激抗腫瘤免疫反應(yīng)的癌癥疫苗，能夠降低腫瘤生長(zhǎng)，增加無進(jìn)展生存時(shí)間。

該論文的共同第一作者M(jìn)ichael J. Korrer認(rèn)為，NKG2A目前看起來可能是第三個(gè)最成功的免疫治療檢查點(diǎn)，這非常令他們興奮。

不過，美國(guó)H. Lee Moffitt 癌癥中心與研究所的兩位科學(xué)家卻表示，盡管這些令人信服的證據(jù)表明，阻斷NKG2A可誘導(dǎo)有效的抗腫瘤免疫力，但NKG2A免疫檢查點(diǎn)抑制劑的臨床療效尚不清楚。

Montfoort等使用的NKG2A抗體monalizumab是一種first-in-class人源化IgG4抗體，可阻止NKG2A–CD94與HLA-E結(jié)合。

Monalizumab的首個(gè)人類I/II期臨床試驗(yàn)(NCT01370902)在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者中進(jìn)行。盡管初步的安全性數(shù)據(jù)良好，但未達(dá)到類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎相關(guān)的終點(diǎn)，因此，被暫停了在這方面的進(jìn)一步開發(fā)。之后，科學(xué)家們又開展了用monalizumab單藥治療婦科惡性腫瘤患者的I/II期臨床試驗(yàn)（NCT02459301），結(jié)果顯示，無放射顯像響應(yīng)（no radiographic responses）。這一結(jié)果還導(dǎo)致了HNSCC新輔助試驗(yàn)（NCT02331875）的提前終止。

圖片來源：Cell

盡管遭遇了這些挫折，但基于monalizumab的聯(lián)合治療可能仍然值得期待。Montfoort等發(fā)文的同一天，一個(gè)法國(guó)科學(xué)家團(tuán)隊(duì)在另一篇Cell論文中證實(shí)，來自轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)性HNSCC患者的I/II期臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)表明，在40例響應(yīng)可評(píng)估的患者中，cetuximab（EGFR抗體）+monalizumab獲得了27.5%的總緩解率（ORR），而在早期的研究中，cetuximab單獨(dú)用藥的ORR為13%。

圖片來源：Cell

盡管這些結(jié)果表明，在聯(lián)合治療中通過阻斷其它免疫檢查點(diǎn)有望提高癌癥患者NK細(xì)胞和CD8+ T細(xì)胞的抗腫瘤活性，但cetuximab+monalizumab的聯(lián)合治療響應(yīng)似乎不如PD-1療法持久。在一項(xiàng)試驗(yàn)更新中，11名響應(yīng)者中僅有3人還處在緩解狀態(tài)。

此外，由于試驗(yàn)排除了cetuximab難治性患者，因此，需要進(jìn)行更大規(guī)模的試驗(yàn)來確定monalizumab是否會(huì)增加cetuximab的治療益處。

圖片來源：Cell

那么，NKG2A免疫檢查點(diǎn)抑制劑能否與PD-1/PD-L1抑制劑產(chǎn)生協(xié)同作用呢？有研究顯示，微衛(wèi)星穩(wěn)定結(jié)直腸癌患者通常對(duì)PD-1軸抑制劑沒有響應(yīng)，然而在monalizumab+durvalumab（一款PD-L1抗體）的試驗(yàn)中，39名患者中有3例出現(xiàn)了響應(yīng)，但中位響應(yīng)持續(xù)時(shí)間只有3.7個(gè)月。目前，還未見monalizumab+PD-1/PD-L1抑制劑治療其它實(shí)體瘤的臨床數(shù)據(jù)報(bào)道。

科學(xué)家們認(rèn)為，基于目前的數(shù)據(jù)，我們應(yīng)對(duì)NKG2A免疫檢查點(diǎn)抑制劑的持謹(jǐn)慎態(tài)度。這是因?yàn)椋?/span>之前，靶向殺傷細(xì)胞免疫球蛋白樣受體（KIRs）KIR2DL1、KIR2DL2和KIR2DL3的抗體lirilumab在與PD-1抗體聯(lián)合的一項(xiàng)臨床試驗(yàn)（NCT017014739）中顯示出了很有前景的響應(yīng)率，但不幸的是，這一結(jié)果未能在更大規(guī)模的臨床試驗(yàn)中得以驗(yàn)證。他們希望，monalizumab不會(huì)有類似的命運(yùn)。

總結(jié)來說，現(xiàn)有的證據(jù)表明，在臨床前癌癥模型中，NKG2A抑制劑能夠修復(fù)NK細(xì)胞和T細(xì)胞效應(yīng)器的功能。此外，在部分轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌或頭頸癌患者中，NKG2A抑制劑聯(lián)合其它抗體顯示出了令人鼓舞的響應(yīng)。不過，目前，還缺乏預(yù)測(cè)患者對(duì)NKG2A抑制劑響應(yīng)的生物標(biāo)志物，并且，還需要更大規(guī)模的臨床試驗(yàn)來驗(yàn)證，是否NKG2A抑制劑會(huì)成為癌癥免疫療法的新生力量。

備注：兩篇Cell論文于2018年11月29日發(fā)表，Nature旗下Nature Reviews Cancer于去年12月12日發(fā)表了1篇Research Highlight ；2019年3月1日，Nature Reviews Clinical Oncology又發(fā)表1篇觀點(diǎn)文章。

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