王殊*，劉淼
北京大學(xué)人民醫(yī)院乳腺中心
*通訊作者
轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌（雌激素受體、孕激素受體和人表皮生長因子受體2陰性）患者的總生存期在過去20年沒有任何延長。2019年2月21日出版的《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（NEJM）發(fā)表的《sacituzumab Govitecan-hziy治療難治性轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌》論著，介紹了抗體-藥物偶聯(lián)物sacituzumab govitecan-hziy在治療該型乳腺癌取得的可喜進(jìn)展。在此，我們邀請北京大學(xué)人民醫(yī)院乳腺中心王殊教授團(tuán)隊對此點(diǎn)評。點(diǎn)擊本文開頭圖片，直達(dá)《NEJM醫(yī)學(xué)前沿》微信小程序全文翻譯。
三陰性乳腺癌是一種侵襲性強(qiáng)、預(yù)后差的乳腺癌亞型，占全部乳腺癌的15~20%，一旦出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，其中位生存期不足一年。治療效果的不理想，很大程度是由于該種類型乳腺癌不像其它亞型的乳腺癌具有療效確定且已獲批的靶向藥物。
雖然近些年來針對晚期三陰性乳腺癌有一些新的研究，包括聚ADP核糖聚合酶（PARP）抑制劑，免疫檢查點(diǎn)抑制劑，周期蛋白依賴激酶（CDK）抑制劑等[1]，但PARP抑制劑只針對于有BRCA基因突變的患者， PD-1或PD-L1抑制劑單藥的治療效果并不佳，還需要與化療合用，而其他治療手段在很大程度上還處于探索階段。因而對于晚期三陰性乳腺癌，目前的治療主要還是依賴于單藥或聯(lián)合細(xì)胞毒藥物的治療，常用的藥物包括蒽環(huán)、紫杉醇、鉑類或其他抗代謝及抗微管類藥物。
正因為有治療的困難，才需要更多的努力和研究。IMMU-132-01研究正是在這樣的背景下所進(jìn)行的一項有意義、有創(chuàng)新而又成功的臨床研究。
IMMU-132-01是一項1/2期、單臂、多中心的臨床研究，研究對象全部為至少接受過一線治療的晚期三陰性乳腺癌患者。2017年報告的69例轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌患者的初步結(jié)果顯示，使用sacituzumab govitecan-hziy（IMMU-132）這種抗體藥物偶聯(lián)物進(jìn)行治療，有30%的患者獲得疾病緩解，包括19例部分緩解和2例完全緩解，緩解中位持續(xù)時間為8.9個月（95% CI，6.1~11.3個月），臨床獲益率為43%，中位總生存時間（OS）為16.6個月（95% CI，11.1~20.6個月）[2]。
此次在NEJM報告的研究結(jié)果是對試驗納入標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行修正后的數(shù)據(jù)，要求入組患者因轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌接受過至少2線的治療，之后接受sacituzumab govitecan-hziy治療，觀察其療效及安全性。108例入組患者的緩解率為33.3%，緩解持續(xù)時間為7.7個月（95% CI，4.9~10.8個月），臨床獲益率為45.4%，中位總生存期為13.0個月（95% CI，11.2~13.7）。
這是全球第一個針對晚期三陰性乳腺癌使用抗體藥物偶聯(lián)物單藥治療的前瞻性臨床研究，雖然沒有對照組，但單從治療結(jié)果看，治療效果還是很令人鼓舞的。
抗體藥物偶聯(lián)物（ADC）是腫瘤治療中一種較新的藥物，sacituzumab govitecan-hziy屬于第二代ADC。一個ADC包括了一個單克隆抗體和與之結(jié)合的一個化學(xué)藥物，抗體特異性結(jié)合于細(xì)胞的某個蛋白或受體，使得化學(xué)藥物內(nèi)在化從而發(fā)揮作用。這類藥物主要用于惡性腫瘤的治療，目的在于使得藥物能夠選擇性作用于腫瘤細(xì)胞而避免對正常組織的傷害，并且能夠提高腫瘤細(xì)胞內(nèi)的藥物濃度而降低藥物的副反應(yīng)[3]。
乳腺癌治療領(lǐng)域最著名的ADC藥物是用于HER2過表達(dá)晚期乳腺癌的T-DM1, 臨床試驗證實(shí)該藥物與常規(guī)治療手段相比，能夠提高患者的無進(jìn)展生存期（PFS）和OS [4]。
T-DM1的成功啟發(fā)了三陰性乳腺癌靶向治療的新思路。sacituzumab govitecan-hziy是ADC技術(shù)在乳腺癌治療上的又一項應(yīng)用，它是人源化抗滋養(yǎng)層細(xì)胞表面抗原2（Trop-2）單克隆抗體hRS7 與SN-38（伊立替康的活性代謝產(chǎn)物，拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑）的偶聯(lián)物。Trop-2在許多上皮癌包括乳腺癌，尤其是三陰性性乳腺癌中過表達(dá)，并能夠刺激癌細(xì)胞生長。將Trop-2抗體與SN-38偶聯(lián)后不僅能夠使得SN-38更精準(zhǔn)的作用于腫瘤細(xì)胞，減少副反應(yīng)，還能夠使得作用于腫瘤細(xì)胞的SN-38濃度最高到達(dá)使用伊立替康時的136倍[5]。
IMMU-132-01臨床研究的數(shù)據(jù)也證實(shí)，與伊利替康相比，sacituzumab govitecan-hziy在最常見的副反應(yīng)粒細(xì)胞減少和腹瀉的發(fā)生率和嚴(yán)重程度上都明顯降低。可見，作為一種新型的低毒有效的治療藥物，sacituzumab govitecan-hziy為晚期三陰性乳腺癌的靶向治療開辟了新的方向。
針對最適宜的人群給以最精準(zhǔn)的靶向治療是所有乳腺癌靶向治療所追求的方向。但是對于三陰性乳腺癌，目前還沒有找到像雌激素受體和HER2那樣如此具有特異性的靶點(diǎn)，Trop-2能否作為三陰性乳腺癌的最理想治療靶點(diǎn)，還有待更多的研究數(shù)據(jù)驗證。
IMMU-132-01研究在初期對69例病例的報告中提到了檢測標(biāo)本Trop-2表達(dá)的情況，69例患者有48例檢測了Trop-2表達(dá)情況，其中60%檢測的原發(fā)灶，40%檢測的轉(zhuǎn)移灶，88%的患者有Trop-2中到強(qiáng)度的表達(dá)，而這部分患者的PFS有明顯延長的趨勢（中位PFS 7.1 vs 3.1個月；P=0.019）[2]。但在此次研究結(jié)果報告中，雖然病例數(shù)增多了，但并沒有提到Trop-2的檢測和表達(dá)情況，而這恰恰是我們最為關(guān)心的。
期待未來有關(guān)sacituzumab govitecan-hziy的更進(jìn)一步研究能夠為我們提供更為詳盡的關(guān)于Trop-2靶點(diǎn)與治療效果相關(guān)性的數(shù)據(jù)，也能為其治療效果提供更為有力的證據(jù)。
ADC治療是一種非常好的治療手段，將其應(yīng)用于三陰性乳腺癌治療更是一個非常精巧的設(shè)計。IMMU-132-01研究向我們展示了sacituzumab govitecan-hziy這種全新的ADC藥物在晚期三陰性乳腺癌治療中的初步成果，也讓我們在對抗難治性三陰性乳腺癌的征途上看到了新的希望。
專家介紹
王殊，醫(yī)學(xué)博士，主任醫(yī)師，教授。現(xiàn)任北京大學(xué)人民醫(yī)院乳腺中心主任，博士生導(dǎo)師。2006年美國MD Anderson腫瘤中心訪問學(xué)者，2007年美國UMASS腫瘤中心博士后。擅長乳腺癌綜合治療。開展熒光示蹤前哨淋巴結(jié)活檢，對其可行性、操作規(guī)范進(jìn)行了深入研究，證實(shí)其在中國乳腺癌患者中安全可靠，有顯著優(yōu)勢。中國臨床腫瘤學(xué)會乳腺癌專業(yè)委員會常委，中國抗癌協(xié)會乳腺癌專業(yè)委員會常委，中華醫(yī)學(xué)會外科學(xué)分會乳腺學(xué)組委員，中國醫(yī)師協(xié)會乳腺疾病專業(yè)委員會常委兼秘書長，中國醫(yī)師協(xié)會乳腺疾病培訓(xùn)專家委員會常委。承擔(dān)多項國家自然科學(xué)基金，在國外及國內(nèi)核心期刊發(fā)表文章數(shù)十篇。
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參考文獻(xiàn)
[1] Li Z, Qiu Y, Lu W, et al. Immunotherapeutic interventions of triple negative cancer. J Transl Med 2018;16:147.
[2] Bardia A, Mayer IA, Diamond JR, et al. Efficacy and safety of anti-Trop-2 antibody drug conjugate sacituzumab govitecan (IMMU-132) in heavily pretreated patients with metastatic triple-negative breast cancer. J Clin Oncol 2017;35:2141-8.
[3] Nagayama A, Ellisen LW, Chabner B, et al. Antibody-drug conjugates for the treatment of solid tumors: clinical experience and latest developments. Targ Oncol 2017;12:719–39.
[4] Junutula JR, Flagella KM, Graham RA, et al. Engineered thio-trastuzumab-DM1 conjugate with an improved therapeutic index to target human epidermal growth factor receptor 2-positive breast cancer. Clin Cancer Res 2010;16:4769–78.
[5] GoldenbergDM,CardilloTM,GovindanSV, et al. Trop-2isanoveltarget for solid cancer therapy with sacituzumab govitecan (IMMU-132), an antibody-drug conjugate (ADC). Oncotarget 2015;6:22496–512.
