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神經(jīng)母細(xì)胞瘤(NB)是圍生期最主要的惡性腫瘤，是兒童中最常見的外周神經(jīng)系統(tǒng)惡性腫瘤^[1]。NB起源于胚胎神經(jīng)嵴細(xì)胞的交感神經(jīng)元細(xì)胞，可發(fā)生于腎上腺及有交感神經(jīng)的任何部位，腎上腺為最常見部位；可發(fā)生于兒童的各個(gè)時(shí)期，多發(fā)生于嬰幼兒。近年來隨著產(chǎn)前超聲技術(shù)的普及和發(fā)展，部分NB得以在產(chǎn)前發(fā)現(xiàn)，但胎兒期發(fā)現(xiàn)的NB的生物學(xué)特性與兒童期的NB有很大不同^[1]。由于NB本身較少見，對(duì)于胎兒期發(fā)現(xiàn)的NB的生物學(xué)特性與臨床轉(zhuǎn)歸尚缺乏系統(tǒng)研究，臨床報(bào)道較少。本研究回顧性分析廣東省婦幼保健院胎兒醫(yī)學(xué)科收治的10例產(chǎn)前診斷NB患兒的臨床資料，旨在提高對(duì)圍生期發(fā)現(xiàn)的NB臨床特征及預(yù)后的認(rèn)識(shí)，探索胎兒NB的診斷和治療措施。

1.1　一般資料

收集2014年1月至2016年12月在廣東省婦幼保健院胎兒醫(yī)學(xué)科經(jīng)手術(shù)或尸檢病理確診的10例胎兒NB的臨床診療資料。患兒的治療均征得其監(jiān)護(hù)人同意，并通過醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(批準(zhǔn)文號(hào)：201701001)。10例患兒中，男7例，女3例；中位產(chǎn)前診斷年齡為31^＋1周。原發(fā)腫瘤6例位于右側(cè)腎上腺，2例位于左側(cè)腎上腺，1例位于雙腎上腺，1例位于左側(cè)胸腔，其中3例伴肝臟轉(zhuǎn)移。依據(jù)國(guó)際神經(jīng)母細(xì)胞瘤分期系統(tǒng)(INSS)^[2]臨床分期：1期6例，4S期4例(表1)。

表1

胎兒NB 10例的臨床資料

Table 1

Clinical materials of 10 patients diagnosed as NB

1.2　影像學(xué)和病理學(xué)資料

患兒均經(jīng)常規(guī)產(chǎn)前超聲檢查發(fā)現(xiàn)，并由磁共振成像(MRI)進(jìn)一步鑒別診斷，最終經(jīng)病理檢查或尸檢確診。產(chǎn)前超聲可見無回聲、混合回聲或強(qiáng)回聲占位，分別提示囊性包塊6例，混合性包塊2例，實(shí)性包塊2例。10例胎兒產(chǎn)前MRI均提示：瘤體內(nèi)信號(hào)欠均勻，T1加權(quán)成像(T1WI)信號(hào)多為低信號(hào)影，T2加權(quán)成像(T2WI)信號(hào)多表現(xiàn)為高信號(hào)或等信號(hào)影；彌散加權(quán)像(DWI)信號(hào)成高信號(hào)或等信號(hào)影，增強(qiáng)掃描可見不均勻明顯強(qiáng)化。8例行CT平掃加增強(qiáng)示：混雜密度實(shí)行腫塊或囊性腫塊影，腫塊呈圓形、類圓形或不規(guī)則性，邊緣有分葉，內(nèi)有大小不等的低密度區(qū)，3例瘤體內(nèi)可見分隔、液-液平面，注射造影劑后瘤體實(shí)性部分明顯強(qiáng)化，程度較周圍組織低，8例瘤體邊緣清楚，肝臟轉(zhuǎn)移3例。經(jīng)病理學(xué)檢查確診8例，尸檢確診2例，腫瘤組織病理類型均為NB，Shimada病理分型均為預(yù)后良好型，無節(jié)細(xì)胞神經(jīng)母細(xì)胞瘤及神經(jīng)節(jié)細(xì)胞瘤(表1)。

1.3　治療及預(yù)后

10例胎兒中，1例因雙側(cè)NB，家長(zhǎng)選擇終止妊娠，1例腫塊巨大，家長(zhǎng)選擇終止妊娠，2例均經(jīng)尸檢明確診斷；余8例行原發(fā)腫瘤切除，患兒均未行放化療。8例患兒均生存，隨訪10～29個(gè)月。3例并肝臟轉(zhuǎn)移患兒，僅行原發(fā)腫瘤切除＋肝臟活檢，其中2例肝臟病灶影像學(xué)證實(shí)消失，1例患兒肝臟病灶縮小，帶瘤生存10個(gè)月。5例患兒達(dá)持續(xù)完全緩解(表1)。

NB是圍生期最常見的顱外惡性實(shí)體瘤，發(fā)生在圍生期的NB胎兒臨床和生物學(xué)特征與1歲以上患兒不同^[3]。NB起源于神經(jīng)外胚層原始神經(jīng)嵴細(xì)胞，好發(fā)于交感神經(jīng)節(jié)或雙側(cè)腎上腺髓質(zhì)，多為散發(fā)病例，偶見家族性發(fā)病，男性較女性常見^[2]。本研究中，10例患兒男女比例為7∶3。腫瘤的原發(fā)部位以腎上腺區(qū)腫瘤為主，Kostyrka等^[4]研究顯示腎上腺起源的新生兒NB占83%，明顯高于嬰兒期和兒童期的NB(35%)。70%的腎上腺NB發(fā)生在右側(cè)，而雙側(cè)者非常罕見，為5%～10%^[5]。本組患兒中原發(fā)腫瘤6例位于右側(cè)腎上腺，2例位于左側(cè)腎上腺，1例位于雙腎上腺，1例位于左側(cè)胸腔。腫瘤轉(zhuǎn)移部位最常見的是肝臟，其次為骨髓、皮膚、淋巴結(jié)，甚至胎盤^[2]。本研究中3例伴肝臟轉(zhuǎn)移。

隨著胎兒期超聲檢查的普及，部分胎兒NB得以在產(chǎn)前發(fā)現(xiàn)，胎兒NB的臨床表現(xiàn)極其復(fù)雜，即腫瘤可自然消退或成熟，但也可表現(xiàn)為惡性程度相當(dāng)高、對(duì)多種治療無效的惡性腫瘤。因?yàn)樘浩跓o法最終確診，所以通常是出生后經(jīng)病理確診。根據(jù)既往文獻(xiàn)報(bào)道，大多數(shù)胎兒NB于孕晚期得以發(fā)現(xiàn)，其中最早發(fā)現(xiàn)為孕17周，其結(jié)局為流產(chǎn)^[4,6]。本研究中，中位產(chǎn)前診斷胎齡為31^＋1周，但最早產(chǎn)前發(fā)現(xiàn)的胎齡為23^＋3周。因?yàn)樵摾杭覍龠x擇終止妊娠，所以孕中期與預(yù)后是否有關(guān)聯(lián)尚需進(jìn)一步研究。

胎兒腎上腺NB的表現(xiàn)是腎上腺部位的囊性、實(shí)性，或二者兼有的組織或器官占位，超聲常見強(qiáng)回聲或混合回聲或無回聲占位。文獻(xiàn)報(bào)道以囊性包塊最多見^[7]。本研究中，產(chǎn)前超聲提示囊性包塊6例，混合性包塊2例，實(shí)性包塊2例，與文獻(xiàn)^[7]報(bào)道一致。但產(chǎn)前超聲也可表現(xiàn)為肝鈣化，胎兒腹部異常發(fā)育或產(chǎn)前液囊腫，出生后證實(shí)為一種胸廓交感NB的轉(zhuǎn)移病灶。

NB診斷的金標(biāo)準(zhǔn)是病理檢查，骨髓穿刺或組織檢查亦可。根據(jù)INSS將NB分為1、2、3、4及4S期。在一個(gè)271例胎兒或圍生兒NB的報(bào)道中，83%為1期或2期，只有16%的胎兒NB為3期、4期或4S期^[8]。4S期在胎兒或新生兒極罕見。Nuchtern^[9]通過研究發(fā)現(xiàn)，90%的新生兒NB屬于1期或2期，且其分期有別于嬰兒期NB。有研究發(fā)現(xiàn)NB的預(yù)后評(píng)估指標(biāo)包括囊性NB、INSS分期、年齡、無MYCN基因擴(kuò)增、DNA單倍體、無1號(hào)染色體的缺失及非啞鈴形腫瘤^[10]。Isaacs^[8]回顧性分析271例新生兒NB的INSS分期，發(fā)現(xiàn)新生兒NB屬于1期或4S期的患兒占66.8%。本組病例分期亦主要集中在1期和4S期。

產(chǎn)前可疑胎兒NB需進(jìn)行鑒別診斷。常見的胎兒腎上腺腫塊包括腎上腺NB、腎上腺血腫、腎母細(xì)胞瘤和膈肌下隔離肺等^[7,11]。其中腎上腺NB和腎上腺血腫在產(chǎn)前難以區(qū)分，而血腫和NB的治療方案完全不同，血腫可自行吸收，無需特別干預(yù)，NB則需盡早手術(shù)治療。二者鑒別要點(diǎn)：首先，產(chǎn)前影像學(xué)特點(diǎn)方面，部分腎上腺NB可見多條血管，而血腫無血管。其次，通過連續(xù)產(chǎn)前影像學(xué)檢查可發(fā)現(xiàn)NB持續(xù)存在甚至增大，而血腫逐漸消失。另外，Sauvat等^[12]通過研究53例胎兒腎上腺腫塊病例，發(fā)現(xiàn)58%為腎上腺NB，且腎上腺血腫常有碰撞等外力情況，因此胎兒期發(fā)現(xiàn)混合回聲的腎上腺腫塊應(yīng)首先考慮惡性腫瘤。本組患兒均為產(chǎn)前發(fā)現(xiàn)，根據(jù)產(chǎn)前影像學(xué)結(jié)果和病史，均首先考慮NB，但最終確診仍需病理檢查或尸檢。腎母細(xì)胞瘤的產(chǎn)前影像學(xué)可見腎臟組織破壞，腎臟形態(tài)發(fā)生改變，且胎兒腎母細(xì)胞瘤比較罕見，而NB時(shí)腎臟輪廓基本正常。本組產(chǎn)前影像學(xué)未見明確腎臟組織破壞，因而未考慮腎母細(xì)胞瘤，但確診仍需通過病檢。

NB具有潛在的惡性腫瘤性質(zhì)，所以一旦懷疑或診斷，多傾向于積極主動(dòng)的手術(shù)治療^[10]。但也有部分學(xué)者認(rèn)為NB具有較高的自然消退現(xiàn)象，可行保守治療至患兒腫瘤達(dá)到自然消退，而對(duì)于保守治療后腫瘤增大或腫瘤穩(wěn)定持續(xù)數(shù)月的患兒，則采取手術(shù)治療^[10]。本組病例，除2例家長(zhǎng)選擇終止妊娠外，其余患兒均在新生兒期給予手術(shù)治療，均未予化療，7例患兒達(dá)完全緩解，1例伴肝臟轉(zhuǎn)移的患兒肝臟病灶縮小，帶瘤生存10個(gè)月。

綜上所述，胎兒NB在生物學(xué)特性上有其自身的特點(diǎn)，預(yù)后良好，臨床分期主要為1期、2期和4S期，手術(shù)切除是首要治療方案，術(shù)后是否需要化療仍需進(jìn)行長(zhǎng)期追蹤。