背景
分期為T4或存在腫瘤穿孔的結(jié)腸癌患者，術(shù)后發(fā)生腹膜種植轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)高達(dá)25%。然而，目前的影像學(xué)手段對(duì)于診斷腹膜轉(zhuǎn)移的靈敏度非常有限，大多數(shù)患者在確診后都只能接受姑息治療。因此，針對(duì)這類患者開展輔助腹腔熱灌注化療（HIPEC）的意義值得探索。本研究評(píng)估了結(jié)腸癌術(shù)后輔助HIPEC對(duì)于降低腹膜轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)的作用。
方法
在這項(xiàng)多中心研究中，分期為T4（無論cT4或pT4，N0-2，M0）或腫瘤穿孔的結(jié)腸癌患者，接受根治性切除術(shù)后，按1：1比例隨機(jī)分為輔助HIPEC序貫常規(guī)全身輔助化療和單純?nèi)磔o助化療兩組。輔助HIPEC的藥物采用奧沙利鉑，灌注時(shí)機(jī)可以與原發(fā)腫瘤切除術(shù)同時(shí)（9%）或在術(shù)后5-8周之內(nèi)（91%）。兩組中術(shù)后18個(gè)月時(shí)CT影像評(píng)估提示無明顯復(fù)發(fā)征象的患者，均進(jìn)行診斷性腹腔鏡檢查。主要研究終點(diǎn)是18個(gè)月的無腹膜轉(zhuǎn)移生存（PMFS）。
結(jié)果
2015年4月至2017年1月期間，共計(jì)204名患者納入研究：對(duì)照組102例（無脫落），試驗(yàn)組102例（2例脫落）。試驗(yàn)組中，有11例患者在原發(fā)腫瘤切除術(shù)后5-8周擬行HIPEC時(shí)，手術(shù)探查發(fā)現(xiàn)存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移（其中腹膜轉(zhuǎn)移9/11例），這些患者未進(jìn)行HIPEC輔助治療。對(duì)照組中，89/100例符合條件的患者接受了全身輔助化療，中位起始時(shí)間為術(shù)后6周(IQR 5-7)；試驗(yàn)組中，84/89例符合條件的患者接受了全身輔助化療，中位起始時(shí)間為術(shù)后10周(IQR 9-12)。隨訪18個(gè)月后，兩組腹膜轉(zhuǎn)移發(fā)生率分別為22/102和18/100。在ITT分析中，兩組18個(gè)月的PMFS無顯著性差異，分別為77%（對(duì)照組）vs.81%（試驗(yàn)組），HR 0.836 (0.489-1.428)。同樣，18個(gè)月的DFS（HR 1.016（0.646-1.598））和OS（HR 1.139（0.532-2.439））也無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。此外，1例患者在HIPEC治療后出現(xiàn)包裹性腹膜硬化。
結(jié)論
對(duì)于分期T4或者腫瘤穿孔的結(jié)腸癌患者，含奧沙利鉑的輔助HIPEC治療方案未能改善其18個(gè)月的無腹膜轉(zhuǎn)移生存。仍需等待長期隨訪結(jié)果來評(píng)估HIPCE在輔助治療中的作用。臨床試驗(yàn)注冊(cè)信息： NCT02231086
點(diǎn)評(píng)
2018年以來，腹腔熱灌注治療（hyperthermic intraperitoneal chemotherapy，HIPEC）在結(jié)直腸癌腹膜轉(zhuǎn)移病例中的臨床應(yīng)用引起了業(yè)界廣泛的關(guān)注。既往認(rèn)為，伴有腹膜轉(zhuǎn)移的mCRC，如果能夠獲得滿意的腫瘤細(xì)胞減滅（cytoreductive surgery，CRS），那么序貫的HIPEC可以使患者進(jìn)一步獲益，這也是目前多項(xiàng)指南推薦的治療方案。
然而，今年ASCO上報(bào)道的PRODIGE7研究卻讓諸位專家大跌眼鏡。全部患者接受滿意的CRS后，術(shù)中隨機(jī)分配至接受或不接受HIPEC兩個(gè)治療組，術(shù)后再接受規(guī)范的全身化療。中位隨訪64個(gè)月時(shí)， HIPEC組和無HIPEC組的OS和DFS均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，且HIPEC組患者術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率明顯升高。只有腹膜種植指數(shù)（peritoneal carcinomatosis index，PCI）評(píng)分為11～15分的患者是HIPEC治療的獲益人群。本研究也是一個(gè)陰性結(jié)果，對(duì)于術(shù)后發(fā)生腹膜種植的高危人群（T4或腫瘤穿孔）給予輔助性HIPEC序貫常規(guī)全身輔助化療，含奧沙利鉑的輔助HIPEC治療方案同樣未能改善其18個(gè)月的無腹膜轉(zhuǎn)移生存率。
這兩項(xiàng)研究結(jié)果讓我們不得不重新反思HIPEC的臨床價(jià)值。對(duì)于腹膜轉(zhuǎn)移癌，PCI評(píng)分、CRS減滅程度和全身化療方案的有效性才是影響預(yù)后的根本因素。HIPEC是一種有意義的治療手段，但是其適應(yīng)征，使用時(shí)機(jī)和具體藥物劑量仍需更加深入的研究。
背景
延長直腸癌新輔助放化療（RCT）與手術(shù)切除之間的等待間期對(duì)腫瘤病理完全緩解率（pCR=ypT0N0）的影響一直存在爭(zhēng)議，而且是否會(huì)對(duì)腫瘤學(xué)預(yù)后產(chǎn)生影響也同樣未知。本次報(bào)道公布了GRECCAR-6研究的3年生存結(jié)果。
方法
GRECCAR6試驗(yàn)是一項(xiàng)開放性的多中心III期隨機(jī)平行對(duì)照研究。入組標(biāo)準(zhǔn)為治療前影像學(xué)（MRI和/或超聲內(nèi)鏡）評(píng)估為cT3/4或者TxN+的中下段直腸癌患者，接受新輔助放化療后（45-50 Gy，聯(lián)合靜脈注射5-FU或口服卡培他濱），隨機(jī)分成兩組：等待7周或11周后行直腸手術(shù)。主要研究終點(diǎn)是pCR率，次要研究終點(diǎn)為總生存，無病生存率和復(fù)發(fā)率。
結(jié)果
2012年10月至2015年2月期間， 共計(jì)入組265名來自24個(gè)參與中心的患者。其中253名患者接受了直腸系膜切除手術(shù)?？傮wpCR率為17%（43/253）。術(shù)后平均隨訪時(shí)間為32±8個(gè)月，25名患者死亡，3年的OS為89%；77例患者死亡或腫瘤復(fù)發(fā)，3年DFS為67.7%。3年局部復(fù)發(fā)率和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率分別為9.2%，和24.9%。隨機(jī)分組的方式（等待間期）并不影響OS（p=0.9486），DFS（p=0.8672），遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移（p=0. 8589）和局部復(fù)發(fā)（p=0. 5780）。術(shù)后病理達(dá)到pCR的患者預(yù)后更好，3年OS為94.5% vs. 87.9%（p=0.232），3年DFS為89.6% vs. 63.4%（p=0.0025）。多因素分析顯示，DFS的影響因素包括低位直腸腫瘤(OR=1.74; [1.03; 2.94], p = 0.037)，R1切除(OR = 2.03; [1.18; 3.50], p = 0.011)，ypT3-4，(OR = 2.4; [1.12;5.19], p = 0.0245)和陽性淋巴結(jié)(OR = 2.85; [1.76; 4.61], p <>
結(jié)論
T3 / T4直腸癌患者新輔助放化療后延長多4周等待間期并未影響的腫瘤學(xué)預(yù)后。臨床試驗(yàn)注冊(cè)： NCT01648894
點(diǎn)評(píng)
針對(duì)局部進(jìn)展期直腸癌，NCCN指南、ESMO指南、CSCO指南及衛(wèi)健委發(fā)布的結(jié)直腸癌治療規(guī)范均推薦進(jìn)行術(shù)前新輔助放化療，以求達(dá)到較好的縮瘤、降期，進(jìn)而降低局部復(fù)發(fā)率和提高保肛率。目前各大指南的建議為放化療后等待6~10周再進(jìn)行TME手術(shù)。然后這個(gè)最佳等待間期的時(shí)長仍存在很大的爭(zhēng)議。既往的經(jīng)驗(yàn)表明，適當(dāng)延長放化療和手術(shù)間期，能有效發(fā)揮放療的縮瘤效應(yīng)，有助于提高腫瘤切除率、降低環(huán)周切緣陽性率，對(duì)于達(dá)到pCR的患者甚至可以采用“等待觀察”（wait and see）的策略，讓病人免于手術(shù)。然而，延長等待間期同樣增加了放化療后盆腔纖維化的程度，這會(huì)帶來手術(shù)難度增加，手術(shù)標(biāo)本質(zhì)量下降等問題。
GRECCAR-6研究在2016年時(shí)公布的短期結(jié)果顯示，與等待7周后手術(shù)相比，延長間期至11周并沒提高術(shù)后pCR率（17.4% vs 15%），反而增加了并發(fā)癥（32.8% vs 19.2%），同時(shí)降低了直腸系膜完整度（78.7% vs 90%）。今年該研究公布了3年隨訪的生存結(jié)果，結(jié)果表明從長期預(yù)后而言兩組間的OS、DFS、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和局部復(fù)發(fā)率均無差別。因此，新輔助放化療后的最佳等待間期難有定論，應(yīng)根據(jù)患者局部腫瘤情況，放化療后退縮程度，保肛意愿等綜合評(píng)估，制定個(gè)體化治療策略。
專家簡介
姜武
主治醫(yī)師
中山大學(xué)腫瘤防治中心結(jié)直腸科
中國抗癌協(xié)會(huì)家族遺傳性腫瘤協(xié)作組 委員
中國抗癌協(xié)會(huì)大腸癌專業(yè)委員會(huì)遺傳學(xué)組 秘書
華南遺傳性結(jié)直腸癌協(xié)作組 秘書
廣州市抗癌協(xié)會(huì)大腸癌專業(yè)委員會(huì)青委 委員
（來源：《腫瘤瞭望》編輯部）
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