免疫治療是近年眾人矚目的新療法。PD1/PDL1有著低毒的特色，除了單藥的治療適應(yīng)癥在逐步擴展外，免疫治療也是個很好的藥物搭檔，PD1聯(lián)合靶向近期更是取得多次療效新突破，成為腫瘤聯(lián)合方案的一大發(fā)展方向。比如PD1單抗K藥+樂伐替尼在肺癌數(shù)據(jù)驚艷，并且近日公布了該方案在晚期非小細胞肺癌（NSCLC）開啟了國內(nèi)3期臨床試驗！此外，不少PD1+靶向方案也逐漸成為多腫瘤的治療共識。這種方案究竟有多強？小編領(lǐng)大家共賞其盛。
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K藥+樂伐的肺癌3期臨床試驗開招，強強組合開啟無化療新格局
今日，K藥（keytruda）聯(lián)合樂伐替尼聯(lián)合一線治療PDL1表達陽性（TPS≥1%）晚期NSCLC患者的3期試驗在國內(nèi)啟動，用免疫+靶向治療無EGFR/ALK/ROS1突變的患者。這項3期研究開展主要是基于既往1b/2期研究結(jié)果。1b/2期試驗納入了21例晚期NSCLC患者，接受樂伐替尼20mg/天+K藥200mg/三周治療。納入患者中，14%為初治，有33%患者既往接受過一線治療，48%接受過2線治療， 5%經(jīng)三線以上治療。PD-L1表達情況為9名陽性（TPS≥1%），5名陰性（TPS＜1%），7名未知。
結(jié)果發(fā)現(xiàn)，總體ORR（客觀有效率）為33.3%（包括1例完全緩解，6例部分緩解），DCR（疾病控制率）為80.9%，中位PFS（無進展生存期）為5.9個月。
強勢進擊！多個免疫+靶向組合已經(jīng)獲得國際專家認可！
1.PD1+阿昔替尼獲得腎癌NCCN指南多個推薦
PD1+靶向的使用地位在逐步提升，這種強力組合在晚期腎癌中已經(jīng)獲得NCCN指南推薦。一線治療中，無論是地位或是中高危晚期腎癌患者，K藥+阿昔替尼都被列為優(yōu)選推薦方案，此外，還有PDL1單抗Avelumab+阿昔替尼也獲得推薦（如下圖，免疫+靶向組合已經(jīng)打破腎癌傳統(tǒng)一線靶向治療格局）。
2.多種PD1+靶向方案獲得FDA“突破性療法”認定
除了腎癌，上個月FDA也授予K藥+樂伐替尼組合突破性療法認定（BTD），用于一線治療不能局部治療的晚期肝細胞癌（HCC）患者。該認定主要基于Ⅰb期研究結(jié)果，該研究入組的HCC患者接受樂伐替尼12mg（體重≥60kg）或8mg（體重<60kg）口服，每天1次；聯(lián)合帕博利珠單抗（K藥）200mg，靜脈用藥，每3周1次。研究者和獨立評估委員會評估的結(jié)果：ORR分別為36.7%和50%，DCR分別為96.7%和93.3%。中位PFS為9.7個月，6個月OS（總生存期）率和12個月OS率分別為83.3%和59.8%。
這也是K藥聯(lián)合樂伐替尼的方案獲得的第三個突破療法認定，之前，F(xiàn)DA已授予該組合治療晚期腎細胞癌（ORR為66.7%，DCR為93.3%，中位PFS為18個月，療效無視PDL1表達情況）以及晚期微衛(wèi)星穩(wěn)定性（MSS）/錯配修復(fù)正常（pMMR）子宮內(nèi)膜癌（ORR為39.6%，包括3例完全緩解CR，中位PFS為7.4個月）。
除此，2018年7月PDL1單抗阿特珠單抗（T藥）聯(lián)合貝伐單抗治療晚期肝癌也獲得FDA授予突破性療法的稱號。該稱號授予基于一項Ib期臨床研究（試驗號NCT02715531）。這項研究結(jié)果顯示，23例可評估療效的肝癌患者中，ORR為65%，DCR為96%。
可見，已經(jīng)有多個免疫+靶向雙強組合獲得FDA和NCCN指南的國際認可，治療地位顯赫。除了目前受指南推薦及FDA認定的以上方案，PD1+靶向還有許多新型組合，并且治療療效也非常優(yōu)秀，下文給大家匯總。
K+樂伐治療NSCLC的數(shù)據(jù)已在上文提過，這里主要介紹其他高效的方案。
1. PD1聯(lián)合雷莫盧阿單抗治療晚期NSCLC，有效率可達30%！
一項橫跨5個國家的多中心的Ia/b研究中，采用雷莫盧單抗(VEGFR-2拮抗劑)聯(lián)合K藥治療經(jīng)治的晚期胃或胃食管交界腺癌、非小細胞肺癌、尿路上皮癌患者。NSCLC患者占主要人群，著重介紹。共入組了27例經(jīng)治NSCLC患者，有2例患者分別為EGFR/ALK靶藥耐藥。結(jié)果顯示，27例肺癌患者的ORR為30%，其中1例患者達到完全緩解CR。DCR高達85%。僅3例患者進展，1例無法評估。
6個月的PFS率為65%，12個月的PFS率為43%；6個月的OS為85%，12個月OS率為68%，18個月OS率為59%。
2.阿帕替尼+卡瑞利珠單抗后線治療非鱗NSCLC，有效率為30.8%
該試驗納入96例晚期非鱗NSCLC患者，其中23例接受過二線及以上的系統(tǒng)治療。結(jié)果顯示，在91例可評估的患者中，總ORR為30.8%，中位PFS為5.9個月。在所有96例患者中，83例患者進行了bTMB檢測，通過ROC曲線計算其臨界值為1.54 muts/Mb?？稍u估的高bTMB患者ORR達52.6%。在數(shù)據(jù)收集截止時，有29例受試者仍在接受治療。
體外實驗發(fā)現(xiàn)，低劑量的阿帕替尼緩解大鼠缺氧，并在一定程度上抑制腫瘤生長。另外，阿帕替尼具有增加淋巴細胞在腫瘤組織中浸潤的潛在能力。不僅如此，在藥物劑量選用方面也非常有講究，實驗發(fā)現(xiàn)低劑量的阿帕替尼能更有效的阻礙有抑制免疫反應(yīng)功能的骨髓細胞聚集，從而增強機體免疫抗腫瘤的活性，與PD1共用可起到如虎添翼之效。
3. I藥聯(lián)合雷莫盧單抗后線挽救NSCLC，疾病控制率為57%
一項1期臨床試驗納入了經(jīng)治的晚期NSCLC、肝癌及胃/胃食管癌患者，使用PDL1單抗I藥（durvalumab,Imfinzi）聯(lián)合雷莫盧單抗治療。共納入了28例NSCLC、28例肝癌及29例胃/胃食管癌患者。結(jié)果顯示，NSCLC組的總ORR為11%，DCR為57%，中位PFS為2.7個月，中位OS為11個月。PDL1高表達（TC≥25%）人群的療效更佳，ORR為20%，DCR為60%，中位PFS為4.1個月，中位OS達到16.4個月。
4.HDAC抑制劑聯(lián)合K藥后線控制率66%，PD1耐藥后也有效
伏立諾他是國外已經(jīng)獲批的HDAC抑制劑，適應(yīng)癥是皮膚T細胞淋巴瘤。近期SCI發(fā)表了伏立諾他聯(lián)合K藥治療晚期NSCLC的I期臨床研究數(shù)據(jù)。結(jié)果顯示，30例患者可評估療效，其中6例未接受過免疫治療，24例免疫治療耐藥。ORR為13%，其中3例為免疫治療耐藥。16例患者疾病穩(wěn)定（53%），其中10例為免疫治療耐藥。DCR為66%。
PD1耐藥患者的中位PFS為3.2個月，中位OS為7.3個月，1年P(guān)FS率為17％（4例）。而未接受過免疫治療的患者中位PFS為7.6個月，中位OS為16個月。
5. AXL抑制劑聯(lián)合K藥二線治療，最高有效率達50%
Bemcentinib（BGB324）是一種口服的，高度選擇性的AXL抑制劑，臨床前研究顯示AXL抑制劑可增強抗PD-1治療的療效。今年ASCO大會公布了Bemcentinib聯(lián)合K藥二線治療NSCLC的1/2期研究結(jié)果。結(jié)果顯示，可評估療效的35例患者的總體ORR為29%。AXL陽性患者，ORR為40%；AXL陰性的ORR為15%。PDL1高表達（TPS≥50%）患者ORR可以達到50%，PD-L1 TPS 1-49%患者ORR為25%，PD-L1陰性O(shè)RR為27%。I期研究的24例患者中位OS達到了12.2個月，12個月生存率54.2%，優(yōu)于keynote001研究中K藥單藥后線治療的中位OS數(shù)據(jù)（10.5個月）。
6. 靶向+免疫挑戰(zhàn)“無藥可治的”KRAS突變及EGFR耐藥
除了上述，有眾多的靶向+免疫治療肺癌的國內(nèi)臨床研究也正在開展，小編例舉幾個。
①卡瑞利珠單抗+阿帕替尼一線治療KRAS突變晚期非鱗NSCLC的II期試驗正在開展，嘗試用雙藥組合攻破KRAS難題。
②信迪利單抗+IBI305（貝伐單抗類似物）+化療用于EGFR靶向藥耐藥的晚期NSCLC患者，嘗試用聯(lián)合方案攻破EGFR耐藥窘境。
以上研究我司都有對接，有意患者可在文末掃碼進群報名。
新方案：I藥聯(lián)合奧拉帕尼研究結(jié)果強勢來襲！
這是一項開放標簽的單臂II期試驗研究，對復(fù)發(fā)性小細胞肺癌患者聯(lián)合使用I藥和奧拉帕利（PARP抑制劑）進行研究。一共有20例廣泛期復(fù)發(fā)性小細胞肺癌患者入組。患者的中位年齡為64歲(42-76歲)。所有患者均接受過化療，并在入組時發(fā)生了疾病進展。10例(50%)患者接受過≥2線的治療，大多數(shù)(60%)都屬于鉑耐藥/難治性患者。在19名可評估的病人中，1例評估為CR，1例評估為PR，4例評估為SD，包括2例達到長時間SD(8個月+)，13例評估為PD。研究人員評估ORR為10.5%，中位PFS為1.8個月，6個月PFS率為20.0%。中位OS為4.1個月，6個月OS率37.1%。
K藥+樂伐，阿特珠+貝伐的兩種方案獲得FDA突破性療法認定，上文提過，不再贅述。初次，恒瑞PD1聯(lián)合阿帕替尼也是備受關(guān)注的方案，頗有潛力。
1.恒瑞PD1卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼，ORR為50%，國際3期試驗已開展！
SHR-1210是恒瑞公司研發(fā)生產(chǎn)的人源化抗PD-1 IgG4單克隆抗體，下面是一項卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼治療晚期肝癌、胃癌和食管胃結(jié)合部癌的Ⅰ期臨床研究，招募組織學證實的肝細胞癌、胃癌和食管胃結(jié)合部癌患者，招募的肝細胞癌患者有18人，均為至少經(jīng)過標準一線治療失敗的患者。在肝癌患者組中，ORR為50.0%，DCR為93.8%，中位PFS為7.2個月。
目前，該組合已經(jīng)開展了國內(nèi)外一線治療的多中心3期試驗，我司目前也有幸對接到該研究，有意的患者可在文末掃碼進群報名。
2. I藥聯(lián)合雷莫蘆單抗后線治療HCC患者，DCR為61%
今年ASCO大會報道了一項雷莫蘆單抗聯(lián)合I藥后線治療mNSCLC、G/GEJ和HCC的1a/b期研究，在HCC隊列中，ORR為11%，DCR為61%，mOS為10.7個月，mPFS為4.4個月。基線PD-L1高表達患者療效更佳，ORR達18%，mOS達16.5個月。
3.PDL1單抗Avelumab聯(lián)合阿昔替尼一線治療肝癌，ORR高達31.8%
VEGF Liver 100研究是一項評價Avelumab聯(lián)合阿昔替尼治療初治HCC患者的安全性和療效的1b期臨床研究。該研究納入22例晚期HCC患者，接受avelumab聯(lián)合阿昔替尼治療。根據(jù)RECIST和mRECIST分別有15例（68.2%）和16例（72.7%）患者觀察到腫瘤縮小，ORR分別為13.6% （95%CI，2.9%-34.9%）和31.8% （95%CI，13.9%-54.9%），數(shù)據(jù)截止時尚未獲得OS數(shù)據(jù)。
4. 其他國內(nèi)試驗
信迪利單抗聯(lián)合IBI305（貝伐單抗類似物）對比索拉非尼一線治療晚期肝癌的2/3期研究也正在開展，有意患者可在文末掃碼加管理員進群報名。
新突破：O藥聯(lián)合瑞戈非尼治療MSS型胃癌/結(jié)直腸癌有效率40%
該研究一共納入50例晚期胃癌或結(jié)腸癌患者，既往接受的中位治療線數(shù)為3線，入組后接受瑞戈非尼+納武單抗治療。
研究發(fā)現(xiàn)，19例患者PR，1例患者CR，總體ORR為40%，DCR為88%。中位治療持續(xù)時間為6.1月。
結(jié)直腸癌組的ORR為36%，MSS（微衛(wèi)星穩(wěn)定型）結(jié)直腸癌患者的ORR為33%。所有胃癌患者均為MSS，ORR為44%。總體中位PFS為6.3月，結(jié)直腸癌的中位PFS為6.3月，胃癌的中位PFS為5.8月。
1. 奧拉帕利聯(lián)合I藥治療鉑敏感復(fù)發(fā)BRAC突變卵巢癌，ORR為71%
這個研究共納入32例鉑敏感復(fù)發(fā)的gBRAC突變的卵巢癌患者。2019年ASCO大會報道該研究治療鉑敏感復(fù)發(fā)的BRAC突變的卵巢癌患者，12周的DCR為81%。此聯(lián)合方案作為2L治療，ORR為77%，作為三線治療，ORR為67%，作為四線治療ORR為70%?？傮w而言，ORR為71%，即32名患者中有23名患者對奧拉帕利加奧拉帕利有客觀反應(yīng)，其中6名（19％）完全緩解。亞組分析，之前接受≥3種治療方案的患者也呈現(xiàn)一致的有效性。
2. K藥聯(lián)合Niraparib 治療卵巢癌，疾病控制率67%
今年ASCO報道了TOPACIO研究，該研究是PARP抑制劑niraparib（Zejula）聯(lián)合K藥治療鉑耐藥復(fù)發(fā)卵巢癌的研究。有60例患者可以進行療效評價。45%的患者既往接受過三線或以上治療。ORR為24%，DCR為67%?；颊叩寞熜c標志物的狀態(tài)無關(guān)：BRCA陰性患者的ORR為26% （9/34），DCR為68%；BRCA突變患者的ORR為29%（2/7），DCR為57%。HRD-陰性的患者中，ORR為29%（7/24），DCR為63%，HRD-陽性的患者中，ORR為27%（4/15），DCR為67%。
1. 曲妥珠單抗聯(lián)合K藥治療HER2乳腺癌，逆轉(zhuǎn)曲妥珠單抗耐藥
HER2+ 乳腺癌通常含有大量 T 細胞浸潤。有研究者假設(shè) HER2+ 乳腺癌中的曲妥珠單抗耐藥可能是由免疫機制介導(dǎo)的。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，對于曲妥珠單抗耐藥的晚期 HER2+ 乳腺癌，兩種藥（K+曲妥珠單抗）聯(lián)用對該類患者中顯示出活性以及持久的臨床收益。相關(guān)文章 2 月 11 日在線發(fā)表于 柳葉刀雜志。該2期研究的40例PD-L1陽性和12例PD-L1陰性乳腺癌患者同時接受固定劑量K+曲妥珠單抗。結(jié)果顯示，PDL1陽性與PDL1陰性乳腺癌患者相比：ORR為15%vs 0%，中位PFS為2.7vs2.5個月。
2. 奧拉帕利+I藥治療BRCA突變?nèi)橄侔?，疾病控制?0%
MEDIOLA這個二期臨床試驗還探索了I藥聯(lián)合奧拉帕利用于晚期乳腺癌的療效和安全性。這項臨床試驗入組了34名HER2陰性的不可手術(shù)切除的局部晚期、晚期的BRCA突變?nèi)橄侔┗颊摺；颊呷虢M前接受過化療，但是沒有用過任何一款PARP抑制劑。結(jié)果顯示：12周的DCR為80%；28周時的ORR為63%；起效的患者，療效維持的中位時間為9.2個月（單藥奧拉帕尼治療，歷史記錄是6.4個月），28周時DCR為50%。
3. 卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼治療三陰乳腺癌，ORR達到47.4%！
一共入組了34例既往接受過三線以內(nèi)系統(tǒng)治療的晚期三陰性乳腺癌（TNBC）患者，并1:1隨機接受阿帕替尼持續(xù)/間斷給藥聯(lián)合卡瑞利珠單抗治療。在28例療效可評估患者中，持續(xù)給藥組的ORR為47.4%，DCR為68.4%，未達到PFS；間斷給藥組則沒有確認的ORR，DCR為44.4%，PFS為2個月。
1.郭軍教授創(chuàng)立國際粘膜黑色素瘤一線治療新標準，有效率創(chuàng)歷史新高，達48.3%！
2019年8月12日，《臨床腫瘤學雜志》（JCO）在線發(fā)表了北京大學腫瘤醫(yī)院郭軍教授團隊的一項研究成果，證實了PD1單抗（特瑞普利單抗）聯(lián)合抗血管生成藥物（阿昔替尼），在晚期粘膜黑色素瘤（國內(nèi)常見的黑色素瘤類型，屬于難治型）一線治療中，ORR達到48.3%，DCR為86.2%，75.8%的患者出現(xiàn)了腫瘤退縮，而以往粘膜黑色素瘤一線治療的客觀緩解率從未有超過20%的報道。RECIST標準的中位PFS為7.5個月，irRECIST標準的中位PFS為8.9個月。PDL1陽性和陰性的ORR為70.0% vs 42.1%。
該方案是迄今為止國內(nèi)外已報道的晚期粘膜黑色素瘤中有效率最高的一線治療方案，有望成為國際粘膜黑色素瘤一線治療的新標準。
2.T藥+貝伐單抗國內(nèi)開啟3期臨床試驗，目標是粘膜黑色素瘤患者！
目前，國內(nèi)開展了T藥聯(lián)合貝伐單抗治療局部晚期/晚期粘膜黑色素瘤的2期單臂臨床試驗，期待該研究能給國內(nèi)難治性黑色素瘤帶來有效的新方案。
除了PD1+阿昔替尼，K藥+樂伐替尼的腎癌方案，泌尿系統(tǒng)還有其他新型靶向+免疫組合。
1.卡博替尼聯(lián)合O藥±伊匹單抗治療尿路上皮癌，腎癌有效率可逼近60%
一項1期研究納入了75例患者，用卡博替尼聯(lián)合O藥±伊匹單抗治療晚期尿路上皮癌及泌尿系腫瘤。47例使用卡博替尼+O藥治療，其他患者使用三藥治療。
總體ORR為36%，包括3例完全緩解CR及20例部分緩解PR。中位DOR（療效持續(xù)時間）為24.1個月，中位PFS為7.2個月，中位OS為18.8個月。對于晚期腎癌患者， ORR可以達到53.9%（7/13）。目前，卡博替尼聯(lián)合O藥+伊匹vsO藥+伊匹的三期研究也已經(jīng)開展，期待結(jié)果報道。
2. FGFR3靶向藥Vofatamab聯(lián)合K藥治療FGFR3野生型患者，ORR33%
vofatamab（即B-701）是一種針對FGFR3突變的單克隆抗體。已有研究證實vofatamab對于攜帶FGFR3突變的晚期尿路上皮癌患者具有良好的療效。今年的ASCO報告了vofatamab聯(lián)合K藥的研究，共入組28例晚期尿路上皮癌患者，其中FGFR3野生型20例，F(xiàn)GFG mut/fus 8例，入組患者先接受vofatamab（25mg/kg）lead-in 治療，2周后接受vofatamab（25mg/kg）+K藥（200mg）,Q3W治療。研究發(fā)現(xiàn)，總?cè)巳篛RR達到36%（8/22），在FGFR3陰性患者也可獲益，ORR為33%（5/15），而FGFR 突變/融合患者ORR為43%（3/7）。
3.K藥+樂伐治療尿路上皮癌，控制率達70%
在今年的ASCO-SITC大會上公布了K+樂伐的研究。這項1b/2期試驗納入了20例晚期尿路上皮癌患者。其中PDL1+占了45%，陰性占了25%。有20%為初治患者，55%的患者既往經(jīng)1線治療，25%經(jīng)二線治療。ORR為25%（1例PR及4例CR），DCR為70%。相比K藥單藥二線的有效率21%，略有提高。中位PFS為5.5個月。
4. I藥聯(lián)合奧拉帕尼Ⅱ期結(jié)果優(yōu)異，特別是DDR患者
近期，有研究者報道使用奧拉帕尼與I藥聯(lián)合治療轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC）。 在2016年5月至2017年5月期間，17名既往接受過恩雜魯胺和/或阿比特龍治療的mCRPC患者入組，接受I藥加奧拉帕尼治療。試驗結(jié)果顯示，17名患者中有9名（53％）PSA下降≥50％（定義為反應(yīng)者）。按照RECIST v.1.1標準評估，4名患者為放射學反應(yīng)。對于所有患者，12個月PFS率為51.5％。DNA損傷修復(fù)基因(DDR)突變患者的中位放射學無進展生存期（rPFS）為16.1個月，12個月PFS率為83.3％，沒有攜帶突變的患者PFS率為36.4％。
近期，阿斯利康官網(wǎng)公布奧拉帕利在后線治療HRR突變mCRPC的3期研究中取得陽性結(jié)果。與恩雜魯胺或阿比特龍相比，主要終點放射學無進展生存期 (rPFS) 顯示統(tǒng)計學顯著和有臨床意義的改善，數(shù)據(jù)將在近期會議公布。
1.百濟PD1聯(lián)合PARP抑制劑治療實體瘤，無論有無BRCA突變都有療效
近期，在柳葉刀雜志上重磅公布了國內(nèi)百濟神州PD1單抗BGBA317聯(lián)合PARP抑制劑pamiparib后線治療晚期實體瘤的1期試驗結(jié)果。共納入了49例患者（包括婦科腫瘤、胰腺癌、前列腺癌、膀胱癌、肺癌等）。結(jié)果顯示，總體ORR為20%，其中2例患者出現(xiàn)完全緩解。BRCA突變患者的ORR為29%，BRCA陰性患者的ORR為25%（包括2例完全緩解），無論有無BRCA突變都有療效。
2. 樂伐+K藥后線治療頭頸鱗癌有效率翻倍，PFS延長3倍！
2018ASCO上報了頭頸鱗癌的研究結(jié)果，該1b/2期試驗納入了22例晚期頭頸鱗癌患者，其中86%患者既往接受過≥1線治療。ORR為40.9%，并且大部分患者都觀察到了腫瘤縮小，療效與HPV感染無關(guān)。中位PFS為8.2個月。相比之下，頭頸鱗癌K藥單藥的ORR只有15%-18%，中位PFS為2個月左右，聯(lián)合方案帶來了重大突破。
3.卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼治療骨肉瘤，ORR為21.95%
2019ASCO公布了恒瑞PD1+阿帕替尼治療骨肉瘤的結(jié)果。該試驗入組了41例化療后晚期骨肉瘤的患者，均接受阿帕替尼聯(lián)合卡瑞利珠單抗治療。數(shù)據(jù)顯示，ORR為21.95％，6個月PFS率和4個月PFS率分別為54.32％ 和70.00％。中位PFS為6.5個月。
靶向+免疫的高效方案已經(jīng)在各個癌種開花，這種治療方式無化療介入，更容易受廣大并有接受，希望雙強組合能給腫瘤患者帶來更多可選治療方案。
參考文獻：
