2019年全球肺癌大會(huì)WCLC即將于9月7-10日在西班牙重磅召開，近日部分摘要已出，不少無化療的免疫+靶向組合接二連三公開研究結(jié)果。低毒高效的靶向藥，聯(lián)合免疫新療法到底能有多強(qiáng)？小編給大家詳細(xì)報(bào)道。
靶向聯(lián)合免疫WCLC五大重點(diǎn)研究結(jié)果
1. 信迪利單抗聯(lián)合安羅替尼一線治療晚期NSCLC患者（摘要號(hào)P1.04-02）
2019-09-08，展廳內(nèi)壁報(bào)展示，Immuno-oncology專場(chǎng)，匯報(bào)作者：韓寶惠教授
FDA已經(jīng)批準(zhǔn)了阿特珠單抗+貝伐單抗+化療在肺癌的一線適應(yīng)癥，無化療方案的PD1+抗血管藥聯(lián)用是臨床熱門研究的方案。國內(nèi)信達(dá)的PD1單抗信迪利單抗+國產(chǎn)安羅替尼（多靶點(diǎn)小分子抗血管藥）用于一線治療EGFR/ALK/ROS1陰性晚期NSCLC患者的1期研究（NCT03628521）結(jié)果將在大會(huì)上展示。
2018年9月-2019年2月共納入了22例患者，4例在基線就有腦轉(zhuǎn)移，都接受信迪利單抗200mg（q3w）+安羅替尼12mg/天（連續(xù)兩周，停1周）治療。結(jié)果顯示，16例患者達(dá)到部分緩解（PR），6例達(dá)疾病控制（SD），ORR（客觀緩解率）為72.7%，DCR達(dá)到100%！中位PFS（無進(jìn)展生存期）未達(dá)到，6個(gè)月PFS率為93.8%。安全性方面，患者對(duì)聯(lián)合方案整體耐受性良好，3級(jí)及以上AE（不良反應(yīng)）發(fā)生率為27.3%，常見AE包括大便隱血、高尿酸血癥、低鈉血癥、手足綜合征等等。共有22例患者做了PDL1表達(dá)檢測(cè)，17例做了TMB檢測(cè)（PDL1表達(dá)/TMB與療效的關(guān)系如下表，目前未觀察到兩者之間有無聯(lián)系，可能與樣本量小有關(guān)）。另外，有5例SD的患者都出現(xiàn) “空洞樣”改變，提示信迪利單抗+安羅替尼具有協(xié)同抗癌作用。
國產(chǎn)PD1+安羅替尼一線治療晚期NSCLC的初步數(shù)據(jù)報(bào)道中，ORR達(dá)到72.7%，療效并不亞于進(jìn)口PD1+化療一線的結(jié)果（大約在50%-60%左右），而且療效似乎也不依賴于PDL1表達(dá)和TMB高低，有望成為日后一線治療新標(biāo)準(zhǔn)，期待后續(xù)的數(shù)據(jù)報(bào)道。
2. K藥+雷莫蘆單抗一線治療晚期NSCLC患者的1期試驗(yàn)（MA14.07）
2019-09-09，小型口頭報(bào)道，Advanced NSCLC專場(chǎng)，匯報(bào)作者：Roy S.Herbst
雷莫蘆單抗是針對(duì)VEGFR-2的單克隆抗體。一項(xiàng)1期研究用PD1單抗K藥（Keytruda）聯(lián)合雷莫蘆單抗一線治療PDL1表達(dá)陽性的晚期胃/胃食管交界處癌、NSCLC、尿路上皮癌和膽道癌患者。本次WCLC大會(huì)將報(bào)道NSCLC患者的結(jié)果。
共納入了26例未經(jīng)治的PDL1陽性晚期NSCLC患者，接受雷莫蘆10mg/kg+K藥200mg治療。將所有患者按照PDL1表達(dá)高低分為PDL1弱陽性（TPS 1-49%）和PDL1強(qiáng)陽性（TPS≥50%）。中位隨訪時(shí)間為17.4個(gè)月，總?cè)巳旱腛RR為42.3%，DCR為84.6%，中位PFS為9.3個(gè)月，中位OS未達(dá)到，12個(gè)月OS率為72.5%，18個(gè)月OS率為68%。亞組分析，PDL1強(qiáng)陽性人群的ORR、PFS和OS都優(yōu)于PDL1弱陽性患者，ORR為56.3% vs 22.2%，PFS為未達(dá)到vs 4.2個(gè)月，中位OS未達(dá)到（18個(gè)月OS率為75% vs 53.3%）。安全性方面，42.3%的患者出現(xiàn)3級(jí)及以上AE，主要為高血壓（15.4%）和心肌梗塞（7.7%），無患者因AE而停藥。
K藥+雷莫蘆單抗一線治療NSCLC的安全性可控，且在PDL1高表達(dá)人群中展現(xiàn)了不錯(cuò)的療效，或有望進(jìn)擊肺癌一線方案。其實(shí)就在前不久《柳葉刀》雜志上也公布了K藥+雷莫蘆單抗后線的數(shù)據(jù)，對(duì)于多線耐藥的患者，該方案保底效果也不差。
該橫跨5個(gè)國家的多中心I期研究中，采用雷莫蘆單抗聯(lián)合K藥治療經(jīng)治的晚期胃或胃食管交界腺癌、非小細(xì)胞肺癌、尿路上皮癌患者。共入組了27例經(jīng)治NSCLC患者，有2例患者分別為EGFR/ALK靶藥耐藥。結(jié)果顯示，肺癌患者的ORR為30%，其中1例患者達(dá)到完全緩解CR。DCR高達(dá)85%。僅3例患者進(jìn)展，1例無法評(píng)估。
6個(gè)月的PFS率為65%，12個(gè)月的PFS率為43%；6個(gè)月的OS為85%，12個(gè)月OS率為68%，18個(gè)月OS率為59%。
3. O藥+伊匹單抗聯(lián)合尼達(dá)尼布治療晚期NSCLC的1期試驗(yàn)（摘要號(hào)P2.01-06）
2019-09-09，展廳內(nèi)壁報(bào)展示，Advanced NSCLC專場(chǎng)，匯報(bào)作者：Jhanelle Elaine Gray
尼達(dá)尼布是多靶點(diǎn)抗血管生成藥。一項(xiàng)1期試驗(yàn)將尼達(dá)尼布（100/150mg，qd或100/150/200mg，bid）聯(lián)合O藥（3mg/kg，q2w）+CTLA4抑制劑伊匹單抗（ipilimumab）1mg/kg，q6w后線治療晚期NSCLC患者。共有13例患者入組，12例可評(píng)估療效，總?cè)巳篛RR為17%，DCR為67%。在既往使用過免疫治療的7例患者中，ORR為17%，DCR為74%。安全性方面，大部分AE為轉(zhuǎn)氨酶升高和皮疹（23%），1例患者出現(xiàn)3級(jí)轉(zhuǎn)氨酶升高，無4-5級(jí)AE。
尼達(dá)尼布+雙免疫治療的安全性良好，在既往對(duì)免疫治療耐藥的患者也有療效。進(jìn)一步數(shù)據(jù)將在大會(huì)上報(bào)道，可以期待一下三藥強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)合的結(jié)果。
4. Vorolanib聯(lián)合O藥后線治療肺部腫瘤的1/2期研究（P1.04-17）
2019-09-08，展廳內(nèi)壁報(bào)展示，Immuno-oncology專場(chǎng)，匯報(bào)作者：Leora Horn
Vorolanib是國內(nèi)貝達(dá)藥業(yè)研發(fā)的小分子抗血管生成藥（TKI），該藥在設(shè)計(jì)中著重在不影響療效的情況下提高安全性。一項(xiàng)1/2期研究納入了10例經(jīng)治的肺部腫瘤患者（8例為NSCLC）后線用vorolanib（200-400mg）+PD1單抗O藥（Opdivo，nivolumab）240mg治療。在7例可評(píng)估療效患者中，2例達(dá)到PR（1例為NSCLC，1例為胸腺癌），3例既往用過PD1/PDL1的NSCLC患者出現(xiàn)腫瘤縮小。安全性方面，大部分為1-2級(jí)AE，包括ALT、AST和脂肪酶異常、腹瀉、乏力。1例出現(xiàn)4級(jí)高血糖和脂肪酶升高，1例出現(xiàn)淀粉酶升高。
200mg的vorolanib及240mg的O藥聯(lián)合方案可耐受，無論既往有無接受過免疫治療的患者都見效，最終的1期試驗(yàn)結(jié)果及部分2期研究結(jié)果將在大會(huì)上展示。
5. K藥聯(lián)合AXL抑制劑治療后線治療晚期NSCLC患者（摘要號(hào)MA03.06）
2019-09-08，小型口頭報(bào)道，Advanced NSCLC專場(chǎng)，匯報(bào)作者：Enriqueta Felip
Bemcentinib（BGB325）是高選擇性的AXL抑制劑，既往研究顯示與PD1同用可增強(qiáng)療效。在2期研究中共納入48例含鉑化療后進(jìn)展的晚期肺腺癌患者（允許EGFR/ALK突變患者入組，但必須接受過靶向治療）。總?cè)巳旱腛RR為29%，在13例AXL陽性患者中的ORR為38%，30例PDL1表達(dá)0-49%的患者ORR為23%?？?cè)巳旱闹形籔FS為4個(gè)月，AXL陽性患者中位PFS為5.9個(gè)月。希望PD1與這個(gè)新搭檔可以繼續(xù)發(fā)光發(fā)彩，為耐藥后的患者提供新可選方案。
除了WCLC上報(bào)道的高效無化療組合，實(shí)際上目前也有多個(gè)靶向+免疫的方案公布了經(jīng)驗(yàn)的結(jié)果，下面介紹效果較好的幾項(xiàng)研究。
恒瑞PD1+阿帕替尼、K藥+樂伐替尼后線有效率穩(wěn)控30%以上！
1.阿帕替尼+恒瑞PD1后線治療非鱗NSCLC，有效率為30.8%
國產(chǎn)恒瑞PD1卡瑞利珠單抗+阿帕替尼（國產(chǎn)小分子抗血管TKI）的試驗(yàn)納入96例晚期非鱗NSCLC患者，其中23例接受過二線及以上的系統(tǒng)治療。結(jié)果顯示，在91例可評(píng)估的患者中，總ORR為30.8%，中位PFS為5.9個(gè)月。在所有96例患者中，83例患者進(jìn)行了bTMB檢測(cè)，通過ROC曲線計(jì)算其臨界值為1.54 muts/Mb?？稍u(píng)估的高bTMB患者ORR達(dá)52.6%。在數(shù)據(jù)收集截止時(shí)，有29例受試者仍在接受治療。
體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，低劑量的阿帕替尼緩解大鼠缺氧，并在一定程度上抑制腫瘤生長。另外，阿帕替尼具有增加淋巴細(xì)胞在腫瘤組織中浸潤的潛在能力。不僅如此，在藥物劑量選用方面也非常有講究，實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)低劑量的阿帕替尼能更有效的阻礙有抑制免疫反應(yīng)功能的骨髓細(xì)胞聚集，從而增強(qiáng)機(jī)體免疫抗腫瘤的活性，與PD1共用可起到如虎添翼之效。這里展示一個(gè)國內(nèi)真實(shí)案例。
一52歲中國男性患者，2018年8月30日確診為晚期肺腺癌，KRAS G12A突變，一線使用培美曲賽+順鉑化療化療進(jìn)展后，入組恒瑞PD1（SHR1210）試驗(yàn)，自訴第一周期食欲增加、下床活動(dòng)明顯增多。2周期治療后， CT顯示病灶較前減小。4個(gè)周期后腫瘤增大，鑒于停止化療后未再發(fā)生嘔血和其他出血情況，專家組建議用PD1+阿帕替尼聯(lián)合治療。2019.3.29-6.29期間，患者使用SHR1210+阿帕替尼，體重恢復(fù)至患病前水平，PS 0-1分。肺原發(fā)灶進(jìn)行性縮小。
（圖片源于肺癌多學(xué)科會(huì)診）
目前，SHR1210+阿帕替尼一線治療KRAS突變晚期非鱗NSCLC的II期試驗(yàn)正在開展，嘗試用雙藥組合攻破KRAS難題，我司也有幸對(duì)接到該試驗(yàn)，有意報(bào)名的患者可在文末掃碼加管理員進(jìn)群報(bào)名。一旦入組，可免費(fèi)用藥。
2.K藥+樂伐替尼三期試驗(yàn)在國內(nèi)已啟動(dòng)，強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)合DCR超過80%！
近日，K藥聯(lián)合樂伐替尼聯(lián)合一線治療PDL1表達(dá)陽性（TPS≥1%）晚期NSCLC患者的3期試驗(yàn)在國內(nèi)啟動(dòng)，用免疫+靶向治療無EGFR/ALK/ROS1突變的患者。這項(xiàng)3期研究開展主要是基于既往1b/2期研究結(jié)果。1b/2期試驗(yàn)納入了21例晚期NSCLC患者，接受樂伐替尼20mg/天+K藥200mg/三周治療。納入患者中，14%為初治，有33%患者既往接受過一線治療，48%接受過2線治療， 5%經(jīng)三線以上治療。PD-L1表達(dá)情況為9名陽性（TPS≥1%），5名陰性（TPS＜1%），7名未知。
結(jié)果發(fā)現(xiàn)，總體ORR為33.3%（包括1例完全緩解，6例部分緩解），DCR為80.9%，中位PFS為5.9個(gè)月。
總 結(jié)
化療在肺癌立足悠久，但許多患者都擔(dān)心其不良反應(yīng)較大。隨著醫(yī)學(xué)進(jìn)步，低毒的免疫和靶向治療誕生，奮勇前線，逐漸在各個(gè)肺癌適應(yīng)癥中一步步取代化療。期待本次的WCLC能給大家?guī)矶鄠€(gè)驚喜，小編將緊密跟進(jìn)。
參考文獻(xiàn)：
2019WCLC abstracts
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