4項(xiàng)最新肺癌研究一文讀懂！
2019年7月4日至7日，中國(guó)臨床腫瘤學(xué)年度進(jìn)展研討會(huì)（Best of CSCO, BOC）暨Best of ASCO 2019 China（BOA）在古都西安隆重召開。經(jīng)歷了10年的發(fā)展，本屆會(huì)議除了規(guī)?？涨笆⒋?，也首次融入了BOC的內(nèi)容，預(yù)示著本土的研究越來(lái)越多地走向前臺(tái)，向全世界發(fā)出屬于中國(guó)的聲音。在7月6日上午的肺癌專場(chǎng)上，解放軍總醫(yī)院（301醫(yī)院）的胡毅教授和北京大學(xué)人民醫(yī)院的楊帆教授分別對(duì)來(lái)自國(guó)際和國(guó)內(nèi)的四項(xiàng)臨床研究進(jìn)行了介紹，來(lái)自浙江省腫瘤醫(yī)院的范云教授對(duì)上述研究進(jìn)行了精彩述評(píng)。本文概述如下：
小細(xì)胞肺癌的二線治療
復(fù)發(fā)一直是困擾小細(xì)胞肺癌（SCLC）治療的一大難題。近期，一項(xiàng)多中心籃式Ⅱ期臨床研究顯示，lurbinectedin單藥治療復(fù)發(fā)性小細(xì)胞肺癌患者的ORR有所改善，達(dá)到了研究的主要終點(diǎn)。lurbinectedin是RNA聚合酶Ⅱ的抑制劑，理論上，對(duì)依靠高速運(yùn)轉(zhuǎn)的轉(zhuǎn)錄過(guò)程的小細(xì)胞肺癌具有較好的抑制作用。
研究結(jié)果顯示，lurbinectedin治療的客觀緩解率（ORR）為35.2%，達(dá)到了主要研究終點(diǎn)。次要研究終點(diǎn)中，中位緩解持續(xù)時(shí)間（mDOR）為5.3個(gè)月，中位無(wú)進(jìn)展生存期（mPFS）為3.9個(gè)月，中位總生存期（mOS）為9.3個(gè)月，均達(dá)到了預(yù)期。
在不良反應(yīng)（AE）方面，≥3級(jí)的AE發(fā)生率為34.3%，其中3-4度的粒細(xì)胞減少發(fā)生率為22.9%，3-4度貧血的發(fā)生率為6.7%。
通過(guò)與既往的SCLC二線治療的臨床研究結(jié)果對(duì)比不難發(fā)現(xiàn)，lurbinectedin的ORR遠(yuǎn)超其他SCLC二線治療藥物，包括：拓?fù)涮婵怠比岜刃恰⒓{武利尤單抗等，更加難得的是，ORR的提高最終也轉(zhuǎn)化為OS的延長(zhǎng)，顯示出了明顯的優(yōu)勢(shì)。
在不良反應(yīng)方面，與標(biāo)準(zhǔn)的二線化療藥物——拓?fù)涮婵迪啾龋琹urbinectedin的3-4級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生率顯著降低，提示其治療安全性良好。
基于上述優(yōu)異的療效和安全性數(shù)據(jù)，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）于2018年8月授予lurbinectedin“孤兒藥”稱號(hào)。進(jìn)一步評(píng)估lurbinectedin聯(lián)合阿霉素作為小細(xì)胞肺癌患者二線治療的療效和安全性的III期ATLANTIS研究(NCT02566993)目前正在進(jìn)行中，結(jié)果值得期待。
肺癌免疫治療（IO）的生物標(biāo)志物探索
隨著免疫治療研究如火如荼地開展，一個(gè)焦點(diǎn)性的話題日益突顯：如何在治療前篩選出PD-1抑制劑的優(yōu)勢(shì)人群？截至目前，PD-L1仍是公認(rèn)度最高也應(yīng)用最廣的標(biāo)志物，但在臨床應(yīng)用中仍存在諸多不足之處。
三項(xiàng)分別由我國(guó)王潔教授及國(guó)外研究者發(fā)起的臨床研究顯示，相較于低血液腫瘤突變負(fù)荷（bTMB）患者，高bTMB患者進(jìn)行PD-1抑制劑治療可以獲得更長(zhǎng)的PFS和OS改善，提示bTMB對(duì)PD-1抑制劑的療效預(yù)測(cè)作用；進(jìn)一步對(duì)bTMB和PD-L1進(jìn)行交叉分析，發(fā)現(xiàn)二者存在一定的療效預(yù)測(cè)互補(bǔ)性。
基于此，MYSTIC研究探索了將bTMB和PD-L1聯(lián)合檢測(cè)用于對(duì)接受IO免疫治療的轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌療效的預(yù)測(cè)作用。研究表明，bTMB是有前景的biomarker，尤其當(dāng)bTMB與PD-L1聯(lián)合檢測(cè)時(shí)，可以避免IO的無(wú)效應(yīng)用，同時(shí)也在CTLA4和PD-L1單抗聯(lián)合用藥方面開辟了新的研究領(lǐng)域。
當(dāng)然，該研究帶給我們更多的是啟示和問(wèn)題，例如：bTMB與組織腫瘤突變負(fù)荷（t-TMB）的一致性如何、如何選擇檢測(cè)的panel和平臺(tái)、最佳的Cut-off值如何確定、目前是否可用于臨床等，這些都將依賴于進(jìn)一步的研究給我們答案。
EGFR-TKI在NSCLC輔助治療中的研究進(jìn)展
表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）在晚期伴EGFR敏感突變的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者中的療效已經(jīng)被大量的臨床研究與真實(shí)世界數(shù)據(jù)證實(shí)，然而，其在NSCLC術(shù)后輔助治療中的地位一直撲朔迷離，也因此一直是大家關(guān)注和研究的熱點(diǎn)。
2017年我國(guó)學(xué)者主導(dǎo)的ADJUVANT研究結(jié)果報(bào)道之后，更是激起了業(yè)內(nèi)廣泛的興趣和爭(zhēng)論。EVAN研究是一項(xiàng)由我國(guó)學(xué)者主導(dǎo)的臨床研究，作為首個(gè)比較厄洛替尼和NP方案對(duì)IIIA期伴EGFR突變的NSCLC患者輔助治療療效和安全性的多中心、隨機(jī)、II期臨床研究，該研究基本重復(fù)了ADJUVANT研究的結(jié)果：與化療相比，厄洛替尼顯現(xiàn)了更佳的療效，顯著改善了2年無(wú)病生存（DFS）率（81.35% vs 44.62%，P<0.001）和dfs（hr 0.268，95%ci="">136-0.531，P<>
需要指出的是，關(guān)于NSCLC輔助TKI目前還有很多爭(zhēng)論，比如：1）關(guān)于TKI輔助治療的時(shí)間以及OS獲益問(wèn)題；2）研究顯示，EGFR-TKI的使用會(huì)通過(guò)NOTCH通路增加ALDH干細(xì)胞樣肺癌細(xì)胞數(shù)量，而NOTCH通路的激活還會(huì)誘導(dǎo)肺癌細(xì)胞耐藥、進(jìn)展和轉(zhuǎn)移。這些變化無(wú)疑會(huì)給肺癌的治療和肺癌患者的預(yù)后帶來(lái)不利的影響。
事實(shí)上，國(guó)際肺癌研究聯(lián)合會(huì)（IASLC）和FDA的專家在2018年發(fā)布共識(shí)認(rèn)為DFS或無(wú)事件生存（EFS）可以作為NSCLC輔助治療的終點(diǎn)指標(biāo)，而基于上述研究的結(jié)果，參照伊馬替尼在胃腸間質(zhì)瘤及達(dá)帕菲尼、曲美替尼在腎癌輔助治療的成果范例，2019年CSCO肺癌指南已經(jīng)審慎地將EGFR-TKI列為可手術(shù)IIIA或IIIB期NSCLC術(shù)后輔助治療的II級(jí)推薦。
NSCLC三線治療（ALTER 0303研究）
在NSCLC三線治療領(lǐng)域，一直以來(lái)，缺乏大型、III期、隨機(jī)對(duì)照研究，少數(shù)回顧性或小樣本研究亦未顯示化療或靶向治療能夠帶來(lái)顯著性獲益，因?yàn)闆](méi)有高級(jí)別證據(jù)，三線治療缺乏標(biāo)準(zhǔn)。
ALTER 0303研究正是在這種臨床困境下應(yīng)運(yùn)而生。研究結(jié)果顯示，相比安慰劑，安羅替尼延長(zhǎng)OS達(dá)3.33個(gè)月（P<>790M突變的患者，安羅替尼也能明顯延長(zhǎng)OS；作為抗血管生成類藥物，安羅替尼總體不良反應(yīng)發(fā)生率不高，且大多可以通過(guò)藥物劑量調(diào)整和相應(yīng)對(duì)癥處理控制。因此，在2019年的CSCO肺癌指南中，安羅替尼被列為NSCLC標(biāo)準(zhǔn)三線治療推薦藥物。
7月，正值盛夏，驕陽(yáng)似火，恰似與會(huì)者的學(xué)習(xí)熱情，也正如我國(guó)臨床腫瘤學(xué)研究和實(shí)踐的蓬勃發(fā)展。
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