免疫治療序貫表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）治療肺癌，是否會導(dǎo)致重疊毒性？免疫治療對抗核抗體（ANA）陽性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者的療效及安全性如何？局部鞏固治療對寡轉(zhuǎn)移NSCLC患者是否有效呢？請看肺癌資訊第二期！
文丨辛迪
來源丨醫(yī)學(xué)界腫瘤頻道
01
PD-L1抑制劑序貫奧希替尼，
需警惕嚴(yán)重免疫相關(guān)不良事件
晚期NSCLC的治療模式正在迅速變化。將多種新療法同時引入標(biāo)準(zhǔn)實踐，可導(dǎo)致有關(guān)最佳治療順序和意外重疊毒性的臨床挑戰(zhàn)。
美國紀(jì)念斯隆凱特琳癌癥中心H A Yu和M D Hellmann等的研究[1]顯示，PD-1/PD-L1抑制劑序貫奧西替尼與嚴(yán)重免疫相關(guān)不良事件（irAE）相關(guān)，并且在最近接受PD-1/PD-L1抑制劑的患者中最常見。然而，當(dāng)PD-1/PD-L1抑制劑序貫其他EGFR-TKI時，未觀察到irAE，可見治療與irAE的關(guān)聯(lián)似乎對奧西替尼具有特異性。
奧西替尼是第三代EGFR-TKI，已獲批用于轉(zhuǎn)移性EGFR突變型肺癌患者的一線治療?？筆D-1/PD-L1抗體已被納入幾乎所有NSCLC患者的常規(guī)治療中。盡管表面上作用機制不相關(guān)，但人們越來越擔(dān)心PD-1/PD-L1抑制劑聯(lián)合EGFR-TKI治療可能增加毒性風(fēng)險。例如，由于間質(zhì)性肺病發(fā)生率高，durvalumab（抗PD-L1）聯(lián)合奧西替尼（TATTON）的Ib期臨床試驗停止了，人們不得不擔(dān)心其治療毒性。
該研究納入2011年3月-2018年9月在紀(jì)念斯隆凱特琳癌癥中心接受PD-1/PD-L11抑制劑（帕博利珠單抗、納武利尤單抗、atezolizuma或durvalumab）和EGFR-TKI治療的EGFR突變NSCLC患者，無論藥物或給藥順序如何（n=126），并對患者記錄進行審查以確定嚴(yán)重（3-4級）毒性。
結(jié)果顯示，所有接受PD-1/PD-L1抑制劑序貫奧西替尼的患者中，15%（6/41)出現(xiàn)嚴(yán)重irAE。相比之下，接受奧西替尼序貫PD-1/PD-L1抑制劑（0/29）或PD-1/PD-L1抑制劑序貫其他EGFR-TKI（阿法替尼或厄洛替尼，0 /27）治療的患者中，均未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重irAEs。
irAE常發(fā)生在開始奧西替尼治療的前幾周，中位時間為20天（14-167天）。在大多數(shù)irAE病例中，從最后一劑PD-1/PD-L1抑制劑至奧西替尼開始使用的時間間隔較短（中位23天，范圍為17-299天）。嚴(yán)重irAE最常見于那些在最后一劑PD-1/PD-L1抑制劑治療的3個月內(nèi)開始使用奧西替尼者（5/21，24%），然后依次是> 3-12個月（1/8，13%）、> 12個月（0/12，0%，圖1）。
圖1 PD-1/PD-L1抑制劑與奧西替尼使用的間隔時間內(nèi)嚴(yán)重免疫相關(guān)不良事件的發(fā)生率
所有發(fā)生irAE的患者都需要類固醇治療，且大多數(shù)患者需住院。
研究者指出，PD-1/PD-L1抑制劑序貫奧西替尼與嚴(yán)重irAE（肺炎和結(jié)腸炎）有關(guān)。重要的是，奧西替尼與PD-1/PD-L1抑制劑之間相互作用導(dǎo)致嚴(yán)重irAE，這似乎是藥物特異性而非類別特異性。毒性似乎在時間上與最后一劑PD-1/PD-L1抑制劑使用相關(guān)，并且通常在開始使用奧西替尼幾周內(nèi)產(chǎn)生。臨床醫(yī)生需意識到這種潛在的相互作用，以最大限度地減少意外毒性，并確定晚期肺癌患者可用療法的最佳選擇和排序。
研究者表示，該研究強調(diào)了在選擇NSCLC患者的初始治療時需慎重考慮，對最近接受PD-1/PD-L1抑制劑治療的患者考慮使用奧西替尼時應(yīng)謹(jǐn)慎。在開始使用奧西替尼后，這些毒性似乎很快出現(xiàn)，需要立即識別，以便進行適當(dāng)治療。若在短時間內(nèi)進行從PD-1/PD-L1抑制劑到EGFR-TKI的序貫治療，應(yīng)密切監(jiān)測患者，并且厄洛替尼可能是潛在的替代方案。進一步調(diào)查毒性機制和相關(guān)臨床情況，將有助于更好地指導(dǎo)患者護理。
02
抗核抗體陽性NSCLC，
PD-1抑制劑治療或生存預(yù)后不佳
ANA是否影響PD-1抑制劑的治療尚不清楚。日本九州大學(xué)胸部疾病研究所Isamu Okamoto等的研究[2]顯示，PD-1抑制劑可以安全地給予ANA陽性晚期NSCLC患者，其未罹患明顯惡化的自身免疫性疾病，但具有高滴度ANA的患者可能需要密切監(jiān)測。ANA可能與PD-1抑制劑治療的不良結(jié)果有關(guān)。
靶向PD-1/PD-L1軸的免疫檢查點抑制劑（ICI）治療晚期NSCLC表現(xiàn)出顯著療效，已成為該類患者的標(biāo)準(zhǔn)療法。這些藥物通常耐受性良好，但30%-70%接受治療者發(fā)生irAE。盡管大多數(shù)irAE可通過免疫抑制和支持治療管理，但尚不清楚哪些患者可能發(fā)生嚴(yán)重irAE，及早識別并治療irAE尤為重要。
ANA是一組可識別核大分子及其相關(guān)復(fù)合物的自身抗體。雖然ANA是某些自身免疫疾病的重要血清學(xué)標(biāo)志物，常在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎或系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者中被檢出，也常在各種癌癥患者的血清中被檢出。研究表明，ANA可能與致癌作用有關(guān)，代表著一種自身免疫前或免疫異常的狀態(tài)。但這種異常是否會影響ICI的安全性或療效尚不得知。
該項研究旨在晚期NSCLC患者中調(diào)查ANA陽性是否影響ICI的安全性和有效性。研究者回顧性分析了接受單藥PD-1抑制劑治療的晚期NSCLC患者的臨床資料，包括ANA狀態(tài)。
結(jié)果顯示，總納入83例接受納武利尤單抗或帕博利珠單抗單藥治療的NSCLC患者，18例（21.7%）為ANA陽性（血清稀釋度超過1:40）。開始PD-1抑制劑治療時，所有患者均無自身免疫疾病活動癥狀。
圖2 根據(jù)ANA滴度界值1:40、1:80、1:160或1:320血清稀釋度細(xì)分患者的irAEs率
盡管免疫相關(guān)不良事件（irAE）發(fā)生率隨著ANA滴度增加而趨于增加（圖2），但其在ANA陽性患者（6/18，33.3%）和ANA陰性患者（21/65，32.3%）之間無顯著差異（表1）。
研究者表示，該研究結(jié)果提示具有高ANA滴度的患者的免疫系統(tǒng)可能更具反應(yīng)性，更有可能在暴露于ICI時引起irAE，因此在PD-1抑制劑治療期間應(yīng)密切監(jiān)測這些患者。
表1 ANA與irAE之間的關(guān)聯(lián)分析以及irAE管理和PD-1抑制劑用藥情況
ANA陽性患者和ANA陰性患者的客觀緩解率（ORR，27.8% vs 29.2%）無顯著差異。然而，ANA陽性患者的無進展生存期（PFS，2.9個月vs 3.8個月，p=0.03）和總生存期（OS，11.6個月vs 15.8個月，p=0.03）顯著短于ANA陰性患者（圖3）。
調(diào)整回歸模型中ANA、性別、東部腫瘤協(xié)作組（ECOG）體能狀態(tài)和臨床分期因素，ANA陽性仍是PFS（HR 2.06）和OS（HR 2.31）的顯著不良預(yù)后指標(biāo)。
在PD-1抑制劑治療之前，67例患者接受了細(xì)胞毒性化療，其中12例為ANA陽性患者，51例為ANA陰性患者，兩者之間的ORR（33.3% vs 23.5%）和PFS（6.9個月vs 5.4個月）均無顯著差異。
圖3 接受PD-1抑制劑治療患者的Kaplan-Meier生存曲線
（A）根據(jù)ANA滴度<1:40或≥1:40的PFS（B）根據(jù)ANA滴度<1:40或≥1:40的OS
研究者指出，上述結(jié)果表明，ANA陽性患者往往更早出現(xiàn)對ICI的抗性。鑒于ANA與免疫紊亂密切相關(guān)，ANA陽性患者的免疫系統(tǒng)異常，這可能引起早期耐藥而限制從PD-1抑制劑治療獲益。
研究者還表示，ANA水平可為評估ICI治療的毒性和功效提供免疫反應(yīng)性的量度。但尚需要進一步的研究來證實其研究結(jié)果。
03
局部鞏固治療可改善寡轉(zhuǎn)移NSCLC的生存
一項美國的研究[3]顯示，對原發(fā)病灶及所有轉(zhuǎn)移灶進行積極鞏固治療，似乎與同步寡轉(zhuǎn)移NSCLC患者的OS改善相關(guān)。該研究結(jié)果即將在美國圣地亞哥于3月14-16日召開的多學(xué)科胸部癌癥研討會上發(fā)布。
“全面的局部鞏固治療與持久的長期生存相關(guān)，1年和5年生存率接近于觀察到的早期肺癌生存，”MD安德森癌癥中心Erin M. Corsini博士在新聞發(fā)布會上表示。“鑒于我們的研究結(jié)果推測，患有腺癌、胸內(nèi)疾病負(fù)擔(dān)低和無骨轉(zhuǎn)移的患者最有可能獲得持久的生存益處?！?/p>
在該項回顧性、單中心研究中，Corsini及同事對194例IV期NSCLC且有3個或更少同步轉(zhuǎn)移性病變的患者進行分析?；颊咧形荒挲g為62歲，男性111名。其中，149例患有腺癌，136例有2~3個遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶（腦，n=86；骨，n=51；腎上腺，n=36；肝，n=7）。
大多數(shù)患者（n=175）接受全身治療，還接受了原發(fā)病灶（n = 145）、所有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶（n = 147）和所有疾病部位（n = 121）的局部鞏固治療。
中位隨訪52.3個月，所有患者的中位OS為26.5個月。
對原發(fā)腫瘤進行局部鞏固治療的患者相比未接受該治療的患者，其局部區(qū)域進展率較低（21% vs 43%，P<0.01）。
接受全面的局部鞏固治療患者的OS長于未接受該治療者（29個月vs 23個月）。此外，全面的局部鞏固治療與更高的1年（85% vs 72%）、3年（43% vs 35%）和5年（32% vs 19%）生存率相關(guān)。
當(dāng)應(yīng)用于所有疾病部位時，全面的局部鞏固治療似乎與OS改善相關(guān)（HR=0.67）；當(dāng)應(yīng)用于原發(fā)病灶時，這一趨勢仍存在（HR=0.71）。然而，對遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶的鞏固治療似乎與生存獲益無關(guān)（HR=0.77）。
多變量分析結(jié)果顯示，OS改善與對所有疾病部位（HR=0.68）和腺癌組織（HR=0.71）的全面局部鞏固治療獨立相關(guān)。單變量分析顯示，一線全身治療的進展與死亡風(fēng)險增加相關(guān)（HR=1.87）。
參考文獻
[1]Schoenfeld AJ, Arbour KC, Rizvi H,et al. Severe immune related adverse events are common with sequential PD-(L)1 blockade and osimertinib[J]. Ann Oncol. 2019 Mar 7.[Epub ahead of print]
[2]Yoneshima Y, Tanaka K, Shiraishi Y, et al. Safety and efficacy of PD-1 inhibitors in non–small cell lung cancer patients positive for antinuclear antibodies[J].Lung Cancer. 2019;130:5-9.
[3]Mitchell KG, et al. Abstract 1. Scheduled for presentation at: Multidisciplinary Thoracic Cancers Symposium; March 14-16, 2019; San Diego.
