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時間猶如白駒過隙，眨眼間2018年即將步入尾聲。今年，肺癌治療領域取得了許多突破，包括新靶向藥的問世、用藥格局的調整、免疫PD1國內獲批、指南推薦更新等等，枚不勝數(shù)。小編今天匯總了今年肺癌重點進展，在迎接2019年的同時，供大家閱覽。

今年最新發(fā)布的非小細胞肺癌2019 V2版NCCN權威指南，指導全球腫瘤醫(yī)生臨床治療手冊，建議晚期患者在治療前先進行基因檢測及PD-L1檢測，再根據(jù)結果劃分為三大治療群：

• EGFR、ALK、R總生存期1或BRAF V600E突變陽性的靶向治療群

• PD-L1≥50%的免疫治療群

• 以上基因檢測全陰性及PD-L1＜50%的傳統(tǒng)放化療群

1、第三代EGFR王牌藥奧希替尼進入醫(yī)保，推薦首選治療

2017年3月，奧希替尼（泰瑞沙，AZD9291）在國內的強勢上市，為EGFR-TKI耐藥患者帶來希望。隨后，F(xiàn)LAURA研究結果的公布，奧希替尼用于一線治療將肺癌患者的中位生存期延長了一倍?；诖?，NCCN指南已將奧希替尼列為EGFR突變一線治療的首選方案，更給力的是奧希替尼與2018年11月迅速躋身醫(yī)保行列。

另外，AURA系列研究分析，奧希替尼的腦轉移中位生存期對比化療延長了一倍有余，對比第一代靶向藥延長了5.6個月，展現(xiàn)了強大的顱內控制力，是腦轉移患者的首選治療方案。

2、第二代新藥達克替尼獲批一線用藥

2018年9月28日，F(xiàn)DA批準第二代EGFR-TKI 達克替尼（dacomitinib，商品名Vizimpro）用于一線治療EGFR陽性的非小細胞肺癌患者。雖然達克替尼還未在中國上市，但研究結果表明達克替尼在亞洲人群治療上有明顯的優(yōu)勢。

數(shù)據(jù)表明，中國患者達克替尼的中位生存期為16個月，吉非替尼為9.2個月。因此，NCCN指南也已將它加入一線用藥名單。目前CDE（中國藥監(jiān)總局）已優(yōu)先審評該藥，相信很快能在中國上市。

3、兩種新靶向藥亮相，治療EGFR20ins突變療效可觀

今年世界肺癌大會上公布了波奇替尼治療EGFR20ins突變的客觀緩解率為43%。另一個同類靶向藥——TAK788對于20ins的研究同樣也公布了結果， 客觀緩解率為39%，疾病控制率居然達到94%！針對該罕見突變，這兩個藥可謂療效驚人。

4、貝伐單抗增強靶向藥療效

在今年的ASCO大會上報道了兩項在EGFR靶向藥基礎上添加貝伐單抗治療EGFR突變肺癌的研究。結果顯示中位生存期都獲得了一定的延長，真正的臨床價值需等待總生存期數(shù)據(jù)的證實。

1、勞拉替尼國外上市，堅守ALK耐藥后的最后防線

11月2號，美國FDA批準第三代ALK靶向藥勞拉替尼（lorlatinib）上市，用于治療ALK陽性（克唑替尼，阿來替尼、色瑞替尼耐藥后的）非小細胞肺癌患者。

勞拉替尼在Ⅰ期試驗中，治療之前接受過≥2種ALK靶向藥的非小細胞肺癌患者的客觀緩解率為42%。

Ⅱ期試驗結果顯示，對于初治的ALK陽性的非小細胞肺癌患者，客觀緩解率達到90%，疾病控制率到97%?！荻€治療的客觀緩解率達69%，甚至對于用過2-3種靶向藥+化療的患者，3-5線治療的客觀緩解率依然達到39%，療效驚人。

無論既往用過幾種靶藥，包括化療，勞拉替尼始終能夠作為ALK耐藥最終保底的藥物。同時勞拉替尼也在各線治療展示強勁入腦能力，最新的NCCN指南將勞拉替尼列為三線保底治療。

2、阿來替尼腦轉控制佳，最新指南優(yōu)先推薦

ALK二代藥阿來替尼（Alectinib，又叫艾樂替尼）在ALK陽性患者的治療地位得到提升，并且已經(jīng)在中國上市，最新NCCN指南中優(yōu)先推薦阿來替尼作為ALK陽性的一線治療用藥。該推薦基于ALEX研究，阿來替尼一線治療的中位生存期比克唑替尼延長近一倍，客觀緩解率為76%。

作為二線用藥，在NP28673及NP28761研究中，總體客觀緩解率達到42.6%，疾病控制率達到85.3%。

3、布加替尼完勝克唑，入腦效果可觀

今年世界肺癌大會上，二代ALK靶向藥布加替尼的ATLA-1L試驗結果成功驚艷眾人，與克唑替尼頭對頭對比中的中位生存期有明顯優(yōu)勢，在腦轉移患者的客觀緩解率方面也同樣完勝克唑。最新NCCN指南也將布加替尼添加到初治ALK陽性的一線治療中。

在3個二代靶向藥物對比方面，ALTA研究中布加替尼的客觀緩解率為54%，優(yōu)于阿來替尼（客觀緩解率為50%）和色瑞替尼（客觀緩解率為36%）；中位生存期為12.9個月。

NCCN指南將這兩個基因列為治療前必須檢測的項目，目前與EGFR/ALK地位相當。R總生存期1一線用藥建議克唑替尼或色瑞替尼，二線為勞拉替尼。對于BRAFV600E突變，指南推薦一線可選化療或達拉菲尼+曲美替尼靶向。若雙藥靶向耐受不了，可更換單藥威羅非尼或達拉菲尼替代。

MET作為原發(fā)致癌基因以及EGFR耐藥后的主要耐藥因素，其臨床價值越來越重要。今年也突現(xiàn)了很多臨床新藥及試驗結果。

1、INC280（Capmatinib）兩項試驗：分別治療EGFR耐藥后及MET14跳躍

Ib/II期試驗納入EGFR靶向耐藥后出現(xiàn)MET陽性的患者，使用INC280+吉非替尼治療的總體有效率為29%，MET GCN＞6的患者客觀緩解率為47%，MET IHC3+的客觀緩解率為32%。

另一項II期試驗，用INC280治療MET14跳躍突變的NSCLC患者，既往經(jīng)過治療的患者客觀緩解率為39.1%，初治患者可達到72%。

2、Tepotinib兩項試驗：分別治療EGFR耐藥后及MET14跳躍

一項II期試驗納入了EGFR及MET陽性（T790M陰性）非小細胞肺癌患者，發(fā)現(xiàn)Tepotinib+吉非替尼治療MET IHC3+的客觀緩解率為68.4%，化療只有33.3%；MET擴增的客觀緩解率為66.7%，化療為42.9%。兩種靶向藥聯(lián)用療效比化療明顯更好，給臨床提供了EGFR靶向藥耐藥后無T790M突變的治療借鑒。

另一項II期試驗，用Tepotinib治療MET14跳躍突變非小細胞肺癌患者，疾病控制率為59.1%，客觀緩解率為35.5%。

T-DM1這款新型靶向結合化療的偶聯(lián)物，除了在乳腺癌有相當不錯的療效外，對于HER2突變的非小細胞肺癌同樣展現(xiàn)其不俗的效果。在II期basket研究中，T-DM1對于HER2陽性患者（既往治療線數(shù)不限）的有效率達到44%，中位生存期達5個月。

今年ASCO會上報道了LOXO292治療RET融合突變的研究。該I/II期試驗納入患者的既往治療線數(shù)不限，結果NSCLC患者的客觀緩解率達到77%?；诖私Y果，F(xiàn)DA批準該藥突破性療法認定。

今年6月15日，國家食藥監(jiān)總局正式批準國內首個PD-1單抗（O藥）的上市申請，同時批準用于治療二線非小細胞肺癌，開啟國內肺癌免疫腫瘤治療時代。

時隔一月，K藥也于7月26日在國內上市。

12月17日，首個國產(chǎn)PD1特瑞普利單抗上市的消息更是刷爆了朋友圈。

1年下來共3個免疫藥上市，CFDA也正審批部分肺癌適應癥，可期PD1助力迎戰(zhàn)2019年中國肺癌大軍。

去年5月10日，F(xiàn)DA批準K藥+培美曲賽一線治療非鱗狀非小細胞肺癌患者（排除EGFR及ALK陽性），打響免疫與化療聯(lián)合治療的第一槍。

今年免疫聯(lián)合化療一線治療獲得FDA批準三項適應癥，NCCN指南也做了部分更新，小編這里結合相應臨床數(shù)據(jù)，給大家一覽這些新批適應癥。

1、K藥+化療（培美曲賽+鉑類）一線治療非鱗狀非小細胞肺癌

研究結果表明，K藥組中位生存期為6.4個月，化療組中位生存期為4.8個月。中位生存期隨著PDL1的表達逐漸提高，TPS＜1%組為6.3個月，TPS 1%-49%組為7.2個月，TPS≥50%組為8.0個月。在PDL1表達低組仍優(yōu)于單純化療?？偵鏁r間上，K+化療組達到15.9個月，單純化療組為11.3個月。

亞組分析顯示，高表達組總生存期數(shù)據(jù)更佳，但尚未成熟。無論PDL1高低，總生存期聯(lián)合組均優(yōu)于化療組。

2、K藥+化療（卡鉑+紫杉醇/白蛋白紫杉醇）一線治療鱗狀非小細胞肺癌

研究結果表明，K藥組中位生存期為8.8個月，化療組中位生存期為4.9個月。無論PDL1有無表達，免疫聯(lián)合化療總生存期要優(yōu)于化療。PDL1高表達組優(yōu)勢最為明顯。

3、T藥+貝伐單抗+化療（紫杉醇+卡鉑）一線治療非鱗非小細胞肺癌

研究結果顯示，T藥+貝伐單抗+化療的中位生存期較貝伐單抗+化療延長了1.7個月。

一覽最新NCCN指南，發(fā)現(xiàn)免疫結合化療也進階一線用藥，使用條件為PDL1≥50%的EGFR、ALK陰性晚期非小細胞肺癌患者。在推薦級別上，免疫單藥（K藥）仍然作為首選。

在Checkmate-026研究中，高TMB患者接受免疫治療的中位中位生存期明顯優(yōu)于化療，而中/低TMB的免疫與化療無差別。

最新NCCN指南將TMB與其他驅動基因MET14、RET、HER2一起作為有助肺癌治療的有臨床價值的標記物，2A類推薦。但是也明確指出現(xiàn)在的TMB檢測的弊端，即雖然TMB有助于識別適合免疫治療肺肺癌患者，但目前對于TMB的評價標準并不統(tǒng)一。

今年世界肺癌大會上公布的PACIFIC研究隨訪結果顯示，III期不可切除非小細胞肺癌患者同步放化療之后加用I藥維持治療可提高患者中位生存期及總生存期。NCCN指南也推薦I藥作為同步放化療后的維持治療，推薦力度從2A升為1級。免疫作為低毒長效的維持治療方式將成為未來發(fā)展的趨勢。

今年ESMO會上報道了首次報道了厄洛替尼（EGFR-TKI）新輔助治療獲益的結果。該II期試驗對比了厄洛替尼及化療（吉西他濱+順鉑）用于IIIA-N2期NSCLC新輔助/輔助治療的療效。結果發(fā)現(xiàn)，厄洛替尼新輔助治療提高了客觀緩解率，分別為54.1% 和34.3%。

肺癌的輔助治療今年也出現(xiàn)了靶向及免疫治療進展。

1、靶向進展

近期JCO雜志上發(fā)表了采用厄洛替尼作為可切除肺癌患者的術后輔助治療的SELECT研究結果。在中位5.2年的隨訪時間內，二年無病生存率為88%，其中I期患者為96%，II期患者為78%，III期患者為91%，中位無病生存期（DFS）和總生存期（總生存期）未達到，五年無病生存率為56%，五年總生存率為86%。

在該試驗之前，吳一龍教授領銜的ADJUVANT研究在ASCO大會上進行了口頭報道，針對EGFR突變的可切除的Ⅱ~ⅢA期非小細胞肺癌患者探討術后靶向輔助治療的療效。結果顯示，吉非替尼組和標準化療組患者的無復發(fā)生存期分別為28.7個月和18個月，嚴重不良反應事件(≥3級)發(fā)生率分別為12.3%和48.3%。該項研究也讓肺癌學者們再次考慮術后靶藥輔助治療的可行性，可惜的是試驗的總生存期未獲得。

我們期待這兩項研究的最終總生存期結果，一旦陽性，提示靶向可向術后輔助發(fā)展。

2、免疫治療發(fā)展

在今年4月份報導了一項PD1單抗作為新輔助治療的試驗結果：

• 術前PD-1抗體的使用，不會導致手術時間被拖延。

• 術前用1-2次PD-1，疾病控制率是96%！

此試驗為術前使用PD1帶來了臨床指導。

IMPOWER133結果于今年世界肺癌大會重磅公布，免疫治療首次獲得小細胞一線陽性結果。該III期試驗對比了PDL1單抗——T藥聯(lián)合依托泊苷+卡鉑（EP），與單純EP化療一線治療廣泛期小細胞的療效。

結果顯示，T藥組的中位總生存期比安慰劑顯著延長了2個月。1年總生存期率為T藥組51.7%，安慰劑組38.2%。

基于此，最新的NCCN指南推薦T藥聯(lián)合EP用于廣泛期小細胞肺癌的一線全身治療/維持治療，打起小細胞免疫治療先鋒。而FDA也于12月6日宣布優(yōu)先審評該適應癥。

這幾年，以抗血管及抑制腫瘤生長為主的多靶點口服小分子靶藥臨床進展迅速，在肺癌上經(jīng)典代表藥物是阿帕替尼和安羅替尼。該藥目前在臨床有多種用途。

ALTER0303三期試驗中，既往治療線數(shù)≥2的非小細胞肺癌患者使用安羅替尼治療的中位生存期較安慰劑組延長了近4倍！總生存期也明顯獲益。

1、與靶藥聯(lián)合，延長中位生存期

2、與PD1聯(lián)合也有相應研究

2018年，腫瘤治療無論是在靶向、免疫，或是輔助、新輔助等多方面治療都取得了許多突破性的進展。百家爭鳴，各顯神通，造福民眾。另外，眾多具有強大潛力的新藥也成功奪人眼球，小編同大家共期待2019年，新的一年腫瘤新藥的上市及更多臨床數(shù)據(jù)的亮相！在此小編提前祝福大家新年新氣象！身體安康！