二甲雙胍，也稱為Glucophage，Glucophage XR，F(xiàn)ortamet等，自1995年以來一直用于2型糖尿病的口服治療。二甲雙胍有助于控制血糖(葡萄糖)水平，有時(shí)與胰島素或其他藥物結(jié)合使用。
在2005年，英國Evans在一項(xiàng)大型病例對照研究中首次發(fā)現(xiàn)二甲雙胍可以降低乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)后，對二甲雙胍“抗癌”的研究呈現(xiàn)井噴態(tài)勢。
延緩耐藥
2014年4月，國際學(xué)術(shù)期刊《Plos one》一篇文章發(fā)現(xiàn)發(fā)現(xiàn)，經(jīng)典降糖藥物二甲雙胍可通過阻斷IL-6而抑制上皮間葉轉(zhuǎn)化（EMT）。同年5月，在國際著名學(xué)術(shù)期刊《Clinical Cancer Research》發(fā)表的文章證明，二甲雙胍與EGFR-TKI聯(lián)用可顯著抑制TKI耐藥細(xì)胞移植瘤生長，延長動物存活。
2015年12月，國際學(xué)術(shù)期刊《Cancer Letter》的一項(xiàng)多中心回顧性分析發(fā)現(xiàn)，合并糖尿病的EGFR敏感突變肺癌患者，如果采用二甲雙胍降糖，其服用EGFR-TKI治療肺癌的PFS和OS都明顯優(yōu)于采用胰島素降糖的患者。這初步說明在糖尿病合并肺癌人群，二甲雙胍對EGFR-TKI有延緩耐藥或增效的作用。
靶向BACH1
芝加哥大學(xué)的Marsha rich rosner博士帶領(lǐng)的團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍與另一種老藥血紅素（ panhematin）聯(lián)用，可以靶向治療嚴(yán)重威脅女性健康的三陰乳腺癌。相關(guān)研究發(fā)表在頂級期刊《自然》上。
研究者對病人的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)一個叫的BACH1基因?qū)θ幦橄侔┑霓D(zhuǎn)移非常關(guān)鍵，并且這個基因還與該癌癥的不良預(yù)后相關(guān)。
當(dāng)研究人員用二甲雙胍去處理BACH1被敲除的三陰乳腺癌細(xì)胞時(shí)，癌細(xì)胞被明顯抑制了。更加幸運(yùn)的是， BACH1蛋白的抑制劑卻有現(xiàn)成的，那就是血紅素。
隨后他們進(jìn)行了相關(guān)的動物試驗(yàn)，將人類的三陰乳腺癌組織移植到小鼠身上，然后用二甲雙胍和血紅素進(jìn)行聯(lián)合治療。
檢測發(fā)現(xiàn)，單獨(dú)使用二甲雙胍治療，或者單獨(dú)抑制BACH1蛋白都沒有明顯的抗癌效果。但是，當(dāng)用血紅素和二甲雙胍聯(lián)合治療腫瘤小鼠時(shí)，腫瘤的生長被明顯抑制！
不僅乳腺癌，這種治療策略可能對肺癌、腎癌、子宮癌、前列腺癌和急性髓性白血病等多種癌癥有效。
降解PD-L1
2018年8月份，《分子細(xì)胞》雜志上刊登了MD Anderson癌癥中心華人學(xué)者洪明奇（Mien-Chie Hung）團(tuán)隊(duì)的最新研究成果，二甲雙胍能夠?qū)е掳┘?xì)胞表達(dá)的PD-L1降解，避免癌細(xì)胞“逃脫”免疫系統(tǒng)的“搜查”。
研究者們分別在普通小鼠和具有嚴(yán)重免疫缺陷的小鼠中測試了二甲雙胍的抗癌效果。免疫缺陷小鼠對二甲雙胍無動于衷，正常小鼠體內(nèi)的腫瘤明顯，說明二甲雙胍的抗癌作用和免疫系統(tǒng)有關(guān)。
他們發(fā)現(xiàn)二甲雙胍能夠激活A(yù)MPK（一種激酶），令PD-L1蛋白195號位上的絲氨酸（S195）磷酸化，導(dǎo)致PD-L1功能不全，不被轉(zhuǎn)運(yùn)網(wǎng)絡(luò)承認(rèn)，滯留在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的PD-L1很快就被降解。
研究者嘗試在小鼠中同時(shí)使用二甲雙胍和CTLA-4抑制劑進(jìn)行治療。在乳腺癌、黑色素瘤、結(jié)腸癌三種癌癥中，這種聯(lián)合療法都取得了更好的治療效果：腫瘤負(fù)擔(dān)下降、生存率上升、CTL活性上升，同時(shí)小鼠體重正常、也沒有可檢測的肝腎損傷。
降低MCL-1
今年Cancer Cell發(fā)表了一篇文章，歐洲腫瘤研究所的學(xué)者們發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍和禁食可以協(xié)同作用，抑制小鼠腫瘤的生長。
熱量限制（禁食）的抗癌作用，并不是什么新鮮事。但熱量限制會導(dǎo)致癌癥患者體重減輕，出現(xiàn)疲勞、惡心、傷口愈合遲緩、免疫功能受損等癥狀。（餓死癌細(xì)胞真的沒那么容易）
根據(jù)之前的研究結(jié)果，嚴(yán)格限制進(jìn)食的間歇性禁食，可以保護(hù)患者免受化療的毒副作用，且不會因?yàn)檫^度熱量限制而導(dǎo)致體重減輕。
在這一次的研究中，研究人員將間歇性禁食和二甲雙胍相結(jié)合，驗(yàn)證了它們聯(lián)合使用對腫瘤的治療潛力。
實(shí)驗(yàn)中的小鼠接種了人結(jié)腸癌細(xì)胞，分為五組，其中2組可以隨意進(jìn)食，另外3組以24小時(shí)為周期間歇性禁食。正常喂養(yǎng)和禁食小鼠分別接受二甲雙胍治療或安慰劑治療。
禁食周期中，小鼠血糖大幅度下降，體重也有所減輕（體重減輕12g）。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，禁食+二甲雙胍組的小鼠腫瘤生長被強(qiáng)烈抑制，其他組的小鼠腫瘤生長狀況相似。
在禁食結(jié)束、恢復(fù)正常喂養(yǎng)之后，低血糖小鼠的血糖水平、體重恢復(fù)正常。
進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤細(xì)胞在經(jīng)過低糖/二甲雙胍治療之后，MCL-1水平顯著降低。MCL-1蛋白質(zhì)在參與控制細(xì)胞凋亡（即細(xì)胞的程序性死亡）中能幫助腫瘤細(xì)胞“躲”過藥物攻擊繼續(xù)生長使細(xì)胞繼續(xù)存活，導(dǎo)致腫瘤患者對化療藥物產(chǎn)生耐藥性，使得化療藥物效力大打折扣。
二甲雙胍怎么吃？
對肺癌患者來說，IV期肺癌合并糖尿病患者服用二甲雙胍后，存活率顯著提高。2018年ASCO公布的數(shù)據(jù)，與單獨(dú)使用EGFR-TKI的總反應(yīng)率為54.3%相比，二甲雙胍和EGFR—TKI聯(lián)合使用的總反應(yīng)率較高，為71%。
在去年的重慶線下交流會上，與癌共舞論壇邀請了第三軍醫(yī)大的何勇教授為我們進(jìn)行肺癌科普講座，在現(xiàn)場問答環(huán)節(jié)中，何勇教授闡明了自己的觀點(diǎn)：對于有糖尿病的肺癌患者，再吃EGFR靶向藥的時(shí)候，一定要加上二甲雙胍。二甲雙胍在降低胰島素使用的同時(shí)，對延緩靶向藥耐藥也有一定的效果。
無糖尿病的患者能否使用二甲雙胍？
根據(jù)2018年ASCO大會報(bào)道的來自墨西哥的一組病例，在服用靶向藥的同時(shí)聯(lián)合二甲雙胍，研究者認(rèn)為可以延長PFS（無疾病進(jìn)展期），但這個試驗(yàn)本身無對照組。同時(shí)，也有相關(guān)統(tǒng)計(jì)分析，對于無糖尿病的肺癌患者，效果并不是很好。
所以，二甲雙胍能否用于抗腫瘤輔助治療，還需要更多的臨床數(shù)據(jù)。
與癌共舞
