2018年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)于當(dāng)?shù)貢r(shí)間10月1日揭曉。將2017年諾貝爾生物學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)授予美國(guó)德州大學(xué)安德森癌癥中心的詹姆斯·P·艾利森(James P. Allison James P allision )和日本免疫學(xué)家本庶佑(Tasuku Honjo)，以表彰他們發(fā)現(xiàn)了抑制免疫負(fù)調(diào)節(jié)的癌癥療法。而關(guān)于腫瘤的免疫治療，我們還有很多故事要講……
今年北京時(shí)間4月17日凌晨，美國(guó)癌癥研究協(xié)會(huì)（AACR）年會(huì)傳來(lái)好信息——廣東省肺癌研究所及廣東省人民醫(yī)院終身主任、中國(guó)胸部腫瘤研究協(xié)作組主席吳一龍教授公布代號(hào)為CheckMate-078的臨床研究結(jié)果：PD-1抑制劑nivolumab首次在中國(guó)晚期非小細(xì)胞肺癌患者中獲得成功。吳一龍說(shuō)：“研究首次證實(shí)，與化療相比，免疫治療藥物nivolumab能夠顯著改善多項(xiàng)研究終點(diǎn)，包括總生存期在內(nèi)。這為已經(jīng)一線治療過(guò)的晚期非小細(xì)胞肺癌患者提供了新的潛在治療選擇，具有突破性的意義?！?/p>
吳一龍教授在朋友圈里是這樣點(diǎn)評(píng)到：“終于，中國(guó)人有了自己的肺癌免疫治療的證據(jù)！中國(guó)肺癌患者二線無(wú)化療時(shí)代的到來(lái)，對(duì)沒(méi)有基因突變的難治性肺癌，二線治療納武單抗取得了12個(gè)月的中位生存，超過(guò)了二線化療的9個(gè)月，鱗癌的效果更好。我們終于邁開(kāi)了免疫治療的第一步，請(qǐng)相信，未來(lái)的步伐會(huì)越來(lái)越快”。
果然，6月15日，國(guó)家食藥監(jiān)總局（CNDA）宣布，O藥（PD-1抗癌藥Opdivo，中文名“歐狄沃”，俗稱O藥）成為我國(guó)批準(zhǔn)注冊(cè)的首個(gè)以PD-1為靶點(diǎn)的單抗藥物。緊接著，7月26日，國(guó)家食藥監(jiān)總局正式批準(zhǔn)了俗稱K藥的帕博利珠單抗（Keytruda）在中國(guó)大陸上市。
8月28日起，國(guó)內(nèi)首個(gè)獲批上市的PD-1抗癌藥Opdivo正式在國(guó)內(nèi)50多個(gè)城市開(kāi)售。8月29日，湖北、安徽、河南、上海等地都相繼開(kāi)出了當(dāng)?shù)氐谝粡埫庖忒煼ǖ奶幏絾?。中?guó)腫瘤治療自此邁入免疫時(shí)代。
免疫治療是如何發(fā)揮作用的
正常人體內(nèi)在不斷地產(chǎn)生癌細(xì)胞。之所以“正常人”沒(méi)有被癌細(xì)胞影響，也就是沒(méi)有發(fā)展成癌癥，是因?yàn)槿梭w自己的健康衛(wèi)士——免疫系統(tǒng)一直都在監(jiān)視這些突變的細(xì)胞，一旦發(fā)現(xiàn)異動(dòng)會(huì)毫不猶豫地消滅這些癌變的細(xì)胞。這其實(shí)就是免疫治療的理論構(gòu)想——利用人體自身的免疫系統(tǒng)去消滅癌細(xì)胞。
吳一龍教授這樣科普解釋免疫治療的機(jī)制：免疫系統(tǒng)具有攻擊外來(lái)細(xì)胞和異常細(xì)胞的功能。但癌細(xì)胞會(huì)以某種方式“欺騙”免疫系統(tǒng)，避免自身被識(shí)別和清除。當(dāng)我們的基因和免疫系統(tǒng)發(fā)生變異，識(shí)別不了癌細(xì)胞，就會(huì)給癌癥留有可乘之機(jī)。自上世紀(jì)70年代以來(lái)，癌癥領(lǐng)域的專(zhuān)家們一直在尋找新方法，來(lái)幫助免疫系統(tǒng)識(shí)別并攻擊癌細(xì)胞。醫(yī)生們認(rèn)為，人體應(yīng)能夠識(shí)別癌細(xì)胞，并會(huì)在第一時(shí)間消滅它們。不過(guò)，如同害蟲(chóng)會(huì)對(duì)殺蟲(chóng)劑耐藥一樣，癌細(xì)胞也會(huì)發(fā)生變化：它們會(huì)“欺騙”免疫系統(tǒng)，讓我們的衛(wèi)士誤以為它們是無(wú)害的“好細(xì)胞”而按兵不動(dòng)。
人為修復(fù)體內(nèi)抗腫瘤免疫反應(yīng)，就可以攻擊癌細(xì)胞。這種新型的治療方法，稱作免疫治療 (immunotherapy)。它可以幫助免疫系統(tǒng)像對(duì)抗細(xì)菌和病毒那樣對(duì)抗癌癥。腫瘤的免疫治療旨在激活人體免疫系統(tǒng)，依靠自身免疫機(jī)能殺滅癌細(xì)胞和腫瘤組織。與以往的手術(shù)、化療、放療和靶向治療不同的是，免疫治療針對(duì)的靶標(biāo)不是腫瘤細(xì)胞和組織，而是人體自身的免疫系統(tǒng)。
免疫治療有兩種方法來(lái)實(shí)現(xiàn)目標(biāo)：一是作用于免疫系統(tǒng)本身?！笆谥贼~(yú)不如授之以漁”，即“主動(dòng)免疫”，包括免疫檢查點(diǎn)抑制劑、細(xì)胞因子和疫苗。二是直接賦予有功能的抗體，直接殺傷癌細(xì)胞，“送佛送到西”，即“被動(dòng)免疫”，包括抗腫瘤單克隆抗體和過(guò)繼免疫治療。
廣義的免疫治療分為主動(dòng)免疫和被動(dòng)免疫，而目前應(yīng)用比較多的屬于狹義的免疫治療，也就是被稱為免疫檢查點(diǎn)抑制劑 (checkpoint inhibitor) 的一類(lèi)藥物。
下面就聊聊免疫治療藥物的主力——免疫檢查點(diǎn)抑制劑。一些免疫細(xì)胞含有某種蛋白成分，能控制免疫系統(tǒng)識(shí)別并攻擊癌細(xì)胞的功能，就像一個(gè)“開(kāi)關(guān)”，醫(yī)學(xué)稱“檢查點(diǎn)”。當(dāng)癌細(xì)胞發(fā)展到一定程度，就會(huì)產(chǎn)生一些特殊的蛋白（如 PD-L1），啟動(dòng)這些“檢查點(diǎn)”，關(guān)閉免疫系統(tǒng)識(shí)別癌細(xì)胞的功能。而免疫檢查點(diǎn)抑制劑可以抑制這些檢查點(diǎn)，相當(dāng)于強(qiáng)制打開(kāi)免疫開(kāi)關(guān)，使免疫細(xì)胞可以攻擊癌細(xì)胞。通俗講，肺癌細(xì)胞如同擅長(zhǎng)偽裝的“特工”，它們偽裝成“良民”，逃避“警察” (淋巴細(xì)胞) 的視線，安營(yíng)扎寨、分裂擴(kuò)張。此時(shí)，“警察”就算被告知有“壞分子”入侵，它也不能辨別和攻擊。而免疫檢查點(diǎn)抑制劑的作用，就是解除“警察”的枷鎖，使它能識(shí)別并抓捕這些“特工”。
今年，我國(guó)批準(zhǔn)上市的兩種免疫治療藥物都屬于免疫檢查點(diǎn)抑制劑。免疫藥物通常的用法是靜脈注射。可以在醫(yī)務(wù)室或醫(yī)院門(mén)診進(jìn)行。
免疫治療VS靶向治療
吳一龍教授說(shuō)，免疫治療是臨床腫瘤學(xué)治療的第二次大革命，第一次是靶向治療。免疫治療有兩大特點(diǎn)，免疫治療不僅僅是對(duì)肺癌有效，它對(duì)很多種腫瘤都是有效的。也就是說(shuō)，與靶向治療相比，免疫治療的面更寬、更廣。如果患者對(duì)免疫治療有效果的話，可以極大地延長(zhǎng)患者的生存期。比如，目前的數(shù)據(jù)顯示，免疫治療的患者五年生存率可以達(dá)到20%，甚至是治愈癌癥，長(zhǎng)期生存。
正是由于免疫治療有如此顯著的優(yōu)勢(shì)，所以免疫治療研究和免疫藥物的研發(fā)已成為當(dāng)前醫(yī)學(xué)的研究熱點(diǎn)。患者也都希望能通過(guò)免疫治療來(lái)獲得更長(zhǎng)的生存期。但是遺憾的是，免疫治療還有三大劣勢(shì)。
吳一龍教授介紹說(shuō)，第一個(gè)大的特點(diǎn)是免疫治療的有效率偏低，能夠從免疫治療中獲益的病人是少數(shù)。肺癌靶向治療的有效率可以達(dá)到70%～80%。但目前，患者使用免疫治療藥物，其有效率是20%左右。就是說(shuō)五個(gè)人當(dāng)中只有一個(gè)人對(duì)這種治療方式是敏感有效的，而其余四個(gè)人是無(wú)效的。這是免疫治療的第一個(gè)難題。
第二點(diǎn)是免疫治療的顯效時(shí)間要更長(zhǎng)。靶向治療后的一個(gè)月就能看到明顯效果。而免疫治療可能需要三個(gè)月，甚至四個(gè)月才能看出是有效還是無(wú)效。這一點(diǎn)也給醫(yī)生的治療和研究帶來(lái)了一定的難度。比如，醫(yī)生不能通過(guò)腫瘤是否縮小在短時(shí)間內(nèi)判斷患者對(duì)某種免疫治療藥物是否有效，時(shí)間長(zhǎng)了就容易出現(xiàn)一些不好控制的問(wèn)題。
免疫治療的第三個(gè)特點(diǎn)是其有一些獨(dú)特的副作用。吳一龍說(shuō)，副作用通常是由免疫系統(tǒng)過(guò)度激活造成的，可能表現(xiàn)為發(fā)熱或寒顫、疲勞、皮疹、腹瀉、關(guān)節(jié)或肌肉疼痛、惡心嘔吐等。更嚴(yán)重的不良反應(yīng)包括肺、肝臟、腎臟，或甲狀腺和腦垂體的炎癥反應(yīng)，或者可能出現(xiàn)自身免疫系統(tǒng)紊亂。目前免疫治療藥物的副作用有些是醫(yī)生見(jiàn)都沒(méi)見(jiàn)過(guò)的，這就需要醫(yī)生不斷積累經(jīng)驗(yàn)。而積累也是需要時(shí)間的。
大多數(shù)人確診肺癌時(shí)，都已進(jìn)入晚期。如果手術(shù)、化療和放療都不起作用，或者腫瘤有明確的免疫抑制相關(guān)蛋白，醫(yī)生可能會(huì)建議選用免疫治療。
如果患者的癌細(xì)胞有特定的基因標(biāo)記物（基因突變），那么醫(yī)生會(huì)優(yōu)先使用靶向藥物。免疫藥物可以治療那些對(duì)化療和靶向治療反應(yīng)欠佳的肺癌?；谝陨厦庖咧委熍c靶向治療的不同特點(diǎn)，吳一龍建議，如果目前患者是有靶向藥物可用的，效果還可以，就暫時(shí)不需要考慮免疫治療，因?yàn)槊庖咧委煹挠行适潜容^低的。如果沒(méi)有可用的靶向治療藥物的患者，那可以嘗試免疫治療，但是只有五分之一的機(jī)會(huì)可以獲益。
選O藥還是選K藥
我國(guó)的免疫治療還是比較落后的。
2013年，全球首個(gè)免疫治療藥物問(wèn)世，同年，《Science》雜志將腫瘤免疫治療評(píng)選為年度十大科學(xué)突破之首。2015年，免疫治療藥物在肺癌上得以應(yīng)用。到今天2018年6月，我國(guó)才批準(zhǔn)了O藥的上市。
吳一龍介紹，在我國(guó)用O藥所做的研究發(fā)現(xiàn)，免疫治療的效果已經(jīng)完完全全超過(guò)了化療，其有效性提高了4倍以上?！皡⒓釉囼?yàn)一半以上的病人都超過(guò)了一年的生存期，在此之前，化療只能達(dá)到8個(gè)月左右?！眳且积埥忉屨f(shuō)，我們所說(shuō)的8個(gè)月也好，1年也好，是一個(gè)中位的統(tǒng)計(jì)數(shù)字，是平均，就是說(shuō)有一半以上的患者不只1年的生存期。
我國(guó)批準(zhǔn)免疫治療藥物上市對(duì)廣大患者來(lái)說(shuō)無(wú)疑是一則重磅的好消息。在此之前，很多患者會(huì)去香港或者澳門(mén)甚至國(guó)外購(gòu)買(mǎi)免疫治療藥物。對(duì)患者來(lái)說(shuō)，這也許是國(guó)內(nèi)沒(méi)有上市藥物之前，最便捷的購(gòu)藥途徑。吳一龍教授提醒盲目購(gòu)藥的患者，不要跟風(fēng)試藥，要在購(gòu)藥之前判斷好對(duì)自己是否有效。
如何做到這一點(diǎn)呢？吳一龍?zhí)崾菊f(shuō)，有一些指標(biāo)是可以提示哪些病人是有效的。選擇O藥還是K藥，主要看PDL1的表達(dá)。K藥依賴于標(biāo)志物研究，而O藥則依賴性不強(qiáng)。所以，如果依賴PDL1的表達(dá)，就是主要針對(duì)K藥的；如果不去看PDL1的表達(dá)，那就可以選擇O藥。這是兩者的主要區(qū)別。需注意的是，如果PDL1是高表達(dá)的話，選擇K藥的把握度就會(huì)更大，有效率會(huì)更高。
在香港買(mǎi)藥屬于外購(gòu)藥物，按照規(guī)定，內(nèi)陸醫(yī)院是不支持使用的，因?yàn)榫惩赓?gòu)藥有風(fēng)險(xiǎn)，有真假、運(yùn)輸?shù)鹊葐?wèn)題。外購(gòu)藥物只能自己私自使用，是沒(méi)有辦法請(qǐng)正規(guī)醫(yī)院的醫(yī)生來(lái)注射的。因?yàn)楹芏喔弊饔?，我們大部分醫(yī)生心里沒(méi)底，可能會(huì)出現(xiàn)更大的問(wèn)題。而現(xiàn)在這個(gè)問(wèn)題不存在了，我們自己有藥了。
免疫治療同樣會(huì)發(fā)生耐藥
吳一龍說(shuō)，醫(yī)生正在積極探索有沒(méi)有更好的方法去選擇一些對(duì)免疫治療特別有效的患者。這里要提到一個(gè)詞叫做腫瘤的突變負(fù)荷。這個(gè)很拗口的詞有一個(gè)英文縮寫(xiě)叫做TMB。腫瘤的突變負(fù)荷越高的話，療效也就越好。這就是我們研究人員正在努力的方向。
和其他藥物一樣，免疫治療的過(guò)程中也會(huì)發(fā)生耐藥。根據(jù)耐藥特點(diǎn)，可以分為原發(fā)性耐藥 (primary resistance)、獲得性耐藥 (acquired resistance)和適應(yīng)性免疫耐藥 (adaptive immune resistance) 。原發(fā)性耐藥，是指腫瘤患者初始接受免疫治療就無(wú)效。獲得性耐藥，也稱為繼發(fā)性耐藥，是指腫瘤患者初始使用免疫治療有效，但使用一段時(shí)間之后，出現(xiàn)耐藥、病情進(jìn)展。適應(yīng)性免疫耐藥，是指原本可以被免疫系統(tǒng)識(shí)別和攻擊的腫瘤，通過(guò)發(fā)生一些適應(yīng)性的變化，而“逃避”免疫監(jiān)視和打擊。耐藥可以表現(xiàn)為原發(fā)耐藥、獲得性耐藥或混合療效，其機(jī)制極為復(fù)雜。
無(wú)論原發(fā)耐藥還是獲得性耐藥，現(xiàn)在機(jī)制還不能被完全闡明，因此目前常用的方法是更換治療方案，繼續(xù)不同方案的化療或放療。在臨床實(shí)踐中，醫(yī)生可能會(huì)根據(jù)您的具體情況，對(duì)免疫治療耐藥給予個(gè)體化處理。
吳一龍說(shuō)，醫(yī)學(xué)研究會(huì)把更多的精力放在免疫治療的耐藥問(wèn)題上。吳一龍的團(tuán)隊(duì)正在加緊研究耐藥后治療的問(wèn)題。吳一龍教授相信，再過(guò)一兩年，會(huì)給廣大患者一個(gè)答復(fù)，那時(shí)就可以更加放心地使用免疫治療了。
吳一龍說(shuō)，毋庸置疑，免疫療法可能是未來(lái)幾十年最有希望的肺癌療法。醫(yī)學(xué)界希望免疫療法可成為對(duì)抗肺癌的有效武器。
專(zhuān)家簡(jiǎn)介
吳一龍，廣東省人民醫(yī)院終身主任，主任醫(yī)師，博士生導(dǎo)師，國(guó)家肺癌質(zhì)控中心主任，吳階平基金會(huì)腫瘤醫(yī)學(xué)部會(huì)長(zhǎng)，中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)專(zhuān)委會(huì)副主任委員，中國(guó)胸部腫瘤協(xié)作組主席，國(guó)際肺癌研究會(huì)（IASLC）董事局成員，歐洲腫瘤學(xué)會(huì)（ESMO）中國(guó)區(qū)總代表，中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)前任理事長(zhǎng)，美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）國(guó)際事務(wù)部前委員，國(guó)際肺癌分期委員會(huì)前委員。帶領(lǐng)我國(guó)肺癌臨床研究躋身國(guó)際先進(jìn)，為全球EGFR突變型肺癌精準(zhǔn)治療模式的建立做出主要貢獻(xiàn)，研究成果成為國(guó)際指南標(biāo)準(zhǔn)。
文：欒兆琳
排版：荊偉龍
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