大家早安，抗腫瘤免疫與免疫藥物是近年來腫瘤治療的熱點，特別是2018年的諾貝爾醫(yī)學(xué)獎由美國免疫學(xué)家詹姆斯·艾利森（James P Alison）和日本免疫學(xué)家本庶佑（Tasuku Honjo）共同獲得該獎，為表彰其在腫瘤免疫領(lǐng)域做出的貢獻(xiàn)，更是為腫瘤免疫治療又加了一把火。
作為已經(jīng)大學(xué)畢業(yè)近25年的介入醫(yī)生，我個人對免疫治療的理解和知識儲備都是相當(dāng)貧乏了，為了能與我們的同行和努力學(xué)習(xí)的病友們無障礙交流，我必須去補(bǔ)一補(bǔ)腫瘤免疫的課，所以，從今天開始，我計劃在最近的一段時間內(nèi)多學(xué)習(xí)一些腫瘤免疫相關(guān)重點文章。
當(dāng)腫瘤學(xué)遇見免疫學(xué)：癌癥免疫循環(huán)癌癥特異性的基因和細(xì)胞改變?yōu)槊庖呦到y(tǒng)提供了產(chǎn)生T細(xì)胞應(yīng)答的方法，可以識別并清除癌細(xì)胞。然而，T細(xì)胞清除癌癥只是癌癥免疫循環(huán)中的一個步驟，它在識別非自身和預(yù)防自身免疫之間實現(xiàn)了微妙的平衡。包括PD-L1在內(nèi)的癌細(xì)胞T細(xì)胞抑制信號的發(fā)現(xiàn)促進(jìn)了一種新的癌癥免疫療法的發(fā)展，該療法特異性地阻礙免疫效應(yīng)抑制，重新活化并可能擴(kuò)展先前存在的抗癌免疫應(yīng)答。腫瘤微環(huán)境中抑制因子的存在可以解釋先前基于免疫的療法觀察到的有限活性，以及為什么這些療法與影響免疫循環(huán)中其他步驟的藥物聯(lián)合可能更有效。新出現(xiàn)的臨床數(shù)據(jù)表明，癌癥免疫治療可能成為癌癥臨床治療的關(guān)鍵部分。癌癥免疫療法的發(fā)展已經(jīng)達(dá)到癌癥治療史上的重要轉(zhuǎn)折點（Mellman等人，2011年綜述）。，一直有報道采用多種不同藥物治療各種人類癌癥持久的單獨(dú)免疫治療反應(yīng)（Hamid等，2013a; Herbst等，2013; Hodi等，2010; Topalian等，2012b）， 提供一個令人信服的論點，即癌癥免疫療法在黑素瘤以外的一系列適應(yīng)癥中是有效的，而黑素瘤通常被認(rèn)為是非典型免疫原性的疾?。↗acobs等，2012）。除了治療效果令人鼓舞，許多癌癥免疫療法方法報告期安全性比傳統(tǒng)化療或靶向治療（即以癌基因為中心）的更溫和，更易于控制。癌癥的特征在于不同數(shù)量的基因改變的累積和正常細(xì)胞調(diào)節(jié)過程的喪失（Tian等，2011）。人們早就知道這些事件會導(dǎo)致產(chǎn)生新抗原，分化抗原或癌癥睪丸抗原的表達(dá)，從而導(dǎo)致與癌細(xì)胞表面主要組織相容性I類（MHCI）分子結(jié)合的肽的表達(dá)，從而區(qū)別于正常細(xì)胞。從Boon及其同事的工作，我們已經(jīng)知道這些癌癥特異性肽-MHC復(fù)合物可被癌癥患者自發(fā)產(chǎn)生的CD8 + T細(xì)胞識別（Boon等，1994）。然而，即使發(fā)生T細(xì)胞反應(yīng)，它們也很少提供保護(hù)性免疫，也不能動員它們來為治療提供基石。正如通過對小鼠癌癥的分析所證明的，表達(dá)T細(xì)胞靶標(biāo)的癌細(xì)胞的持續(xù)缺失（免疫編輯）可以使癌癥進(jìn)化以避免攻擊（Dunn等人，2002）。盡管有這些發(fā)現(xiàn)，最近人類癌癥的結(jié)果已經(jīng)證明，克服淋巴器官（檢查點）和腫瘤床（免疫抑制功能）中T細(xì)胞反應(yīng)的負(fù)調(diào)節(jié)因子可能解釋許多患者的免疫保護(hù)失?。∕ullard，2013）。腫瘤微環(huán)境中的許多因子可以調(diào)節(jié)現(xiàn)有的活化抗腫瘤T細(xì)胞免疫應(yīng)答，充當(dāng)免疫變阻器或“免疫抑制劑”。這類分子，包括PD-L1：PD-1（Chen等人，2012; Topalian等，2012a綜述）強(qiáng)調(diào)癌癥中的免疫反應(yīng)反映了一系列精確調(diào)節(jié)的事件，這些事件可能不是單獨(dú)地，而是作為一個群體出現(xiàn)。現(xiàn)在的挑戰(zhàn)是利用這種新的理解來開發(fā)新藥并實施臨床治療策略。本期雜志中的每篇文章均涉及免疫反應(yīng)如何控制或操縱以增強(qiáng)抗腫瘤免疫的關(guān)鍵方面（Galon等，2013; Kalos和June，2013; Motz和Coukos，2013; Palucka和Banchereau，2013; van den Boorn和Hartmann，2013; Zitvogel等，2013）。在這里，我們將整合這些信息，并考慮如何最好地用于臨床開發(fā)。對于導(dǎo)致有效殺死癌細(xì)胞的抗腫瘤免疫應(yīng)答，必須啟動一系列逐步事件，并允許持續(xù)和迭代擴(kuò)展。我們將這些步驟稱為癌癥免疫循環(huán)（圖1）。在第一步中，腫瘤發(fā)生產(chǎn)生的新抗原釋放，并被樹突細(xì)胞（DC）捕獲用于處理（步驟1）。為了使這一步驟產(chǎn)生抗腫瘤T細(xì)胞反應(yīng)，必須伴隨特定免疫信號，以免誘導(dǎo)對腫瘤抗原的外周耐受。此類免疫原性信號可包括促炎細(xì)胞因子和由死亡腫瘤細(xì)胞或腸道微生物群釋放的因子（圖2，表1）。接下來，樹突狀細(xì)胞向T細(xì)胞呈現(xiàn)MHCI和MHCII分子上捕獲的抗原（步驟2），導(dǎo)致針對被視為外源或中央耐受不完全的癌癥特異性抗原（步驟3）的效應(yīng)性T細(xì)胞反應(yīng)的啟動和激活。在此階段確定免疫應(yīng)答的性質(zhì)，其中效應(yīng)性T細(xì)胞與調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的比例的平衡是最終結(jié)果的關(guān)鍵。最后，激活的效應(yīng)性T細(xì)胞（步驟4）傳遞并浸潤腫瘤床（步驟5），特別是通過T細(xì)胞受體（TCR）與MHCI結(jié)合的同源抗原之間的相互作用識別并結(jié)合癌細(xì)胞（步驟6），并殺死靶癌細(xì)胞（步驟7）。殺死癌細(xì)胞釋放額外的腫瘤相關(guān)抗原（再次進(jìn)行步驟1），以增加后續(xù)循環(huán)中反應(yīng)的廣度和深度。在癌癥患者中，癌癥免疫循環(huán)不能達(dá)到最佳效果?？赡軣o法檢測到腫瘤抗原，DC和T細(xì)胞可能將抗原視為自身而不是外源因此產(chǎn)生調(diào)節(jié)性T細(xì)胞反應(yīng)而不是效應(yīng)反應(yīng)，T細(xì)胞可能無法定植到腫瘤，可能被抑制浸潤腫瘤，或（大多數(shù)重要的是）腫瘤微環(huán)境中的因子可能抑制產(chǎn)生的那些效應(yīng)細(xì)胞（由Motz和Coukos評論，2013）。對癌癥免疫的產(chǎn)生是可以自我擴(kuò)增的循環(huán)過程，導(dǎo)致免疫刺激因子的累積，原則上應(yīng)該擴(kuò)增和擴(kuò)展T細(xì)胞應(yīng)答。該循環(huán)還特征性地顯示了導(dǎo)致免疫調(diào)節(jié)反饋機(jī)制的抑制因子，其可以阻止免疫發(fā)展或限制免疫反應(yīng)。該循環(huán)可以分為七個主要步驟，從癌細(xì)胞釋放抗原開始，最后殺死癌細(xì)胞。上面描述了每個步驟，其中涉及主要細(xì)胞類型和列出的活性產(chǎn)生的解剖學(xué)位置?？s寫如下：APC，抗原呈遞細(xì)胞; CTL，細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞。癌癥免疫療法的目標(biāo)是啟動或重新啟動癌癥免疫的自我維持循環(huán)，使其能夠擴(kuò)增和增殖，但不能產(chǎn)生無限制的自身免疫反應(yīng)。因此，必須仔細(xì)計劃癌癥免疫療法以克服負(fù)反饋機(jī)制。雖然檢查點和抑制劑存在于反對持續(xù)擴(kuò)增的每個步驟中并且可以抑制或阻止抗腫瘤免疫應(yīng)答，但是最有效的方法是選擇性地針對特定患者的限速步驟?；罨麄€周期可以提供抗腫瘤活性，但可能對正常細(xì)胞和組織造成不必要的損害。最近的許多臨床結(jié)果表明，常見的限速步驟是免疫抑制功能，即在腫瘤微環(huán)境中發(fā)生的免疫抑制（Predina等，2013; Wang等，2013）。Chen DS, Mellman I. Oncology meets immunology: the cancer-immunity cycle. Immunity. 2013 Jul 25;39(1):1–10.希望對大家有所幫助
（蘇州大學(xué)附屬第二醫(yī)院介入科 靳勇 編譯）
譯者簡介：
國務(wù)院政府特殊津貼專家、蘇州大學(xué)附屬第二醫(yī)院介入科主任、主任醫(yī)師、醫(yī)學(xué)博士、博士生導(dǎo)師、中國抗癌協(xié)會腫瘤介入治療委員會委員、中國抗癌協(xié)會肺癌微創(chuàng)綜合治療委員會常委、科技部創(chuàng)新產(chǎn)業(yè)聯(lián)盟肺癌消融委員會副主任委員、江蘇省抗癌協(xié)會腫瘤介入治療委員會常委、江蘇省介入醫(yī)學(xué)會委員兼婦幼介入學(xué)組副組長、江蘇省婦幼學(xué)會婦產(chǎn)介入委員會副主任委員、蘇州市介入醫(yī)學(xué)會副主任委員。曾榮獲蘇州大學(xué)優(yōu)秀共產(chǎn)黨員、蘇州市衛(wèi)生系統(tǒng)優(yōu)秀共產(chǎn)黨員及青年文明標(biāo)兵、蘇州市醫(yī)德醫(yī)風(fēng)標(biāo)兵、蘇大附二院“十佳”醫(yī)生等稱號。
專業(yè)特長：
1.肝硬化消化道大出血、頑固性腹水、門靜脈血栓的介入治療
2.肝癌、肺癌、肝血管瘤等良惡性實體腫瘤的介入微創(chuàng)治療
3.食道、胃腸道、呼吸道狹窄及膽道梗阻的介入微創(chuàng)支架治療
4.出血及血栓栓塞性疾病的介入微創(chuàng)治療
5.子宮腺肌癥、子宮肌瘤、盆腔瘀血綜合征的介入治療
6.痔瘡的介入微創(chuàng)治療
7.創(chuàng)傷性淋巴瘺的介入治療
門診時間：周二上午 周四上午
本站僅提供存儲服務(wù)，所有內(nèi)容均由用戶發(fā)布，如發(fā)現(xiàn)有害或侵權(quán)內(nèi)容，請
點擊舉報。
