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          【年度巨制】2018肝癌年終盤點(diǎn)第二集——肝癌介入治療:在聯(lián)合與拓展中探索(含免費(fèi)幻燈下載)
          整理:腫瘤資訊
          來源:腫瘤資訊

          經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈栓塞化療(TACE)是不能手術(shù)切除的中晚期原發(fā)性肝癌(以下簡稱”肝癌”) 的首選治療方法,在肝癌治療中占據(jù)非常重要的地位。TACE技術(shù)的進(jìn)步和完善,以及與其他治療手段的有效聯(lián)合,已經(jīng)使越來越廣的患者人群生存獲益?!灸[瘤資訊】有幸邀請(qǐng)到復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院的王建華教授和東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院的滕皋軍教授,為大家盤點(diǎn)2018年肝癌介入治療的最新進(jìn)展。

          盤點(diǎn)視聽盛宴

          盤點(diǎn)精要

          1.TACE在肝癌治療中的地位

          肝癌的治療原則是能夠手術(shù)切除的首選手術(shù)切除,不能手術(shù)切除的首選TACE。 作為不能手術(shù)切除的中晚期肝癌的首選治療方法,TACE治療的優(yōu)勢在于除了局部栓塞化療,使腫瘤缺血壞死外,還可以通過數(shù)字減影血管造影(DSA)進(jìn)一步了解肝內(nèi)腫瘤的數(shù)目和位置,以及通過間接性的門靜脈回流判斷血液回流肝臟的速度,以預(yù)測肝臟在接受治療后功能會(huì)受到多大程度的影響。這是其他局部治療手段如射頻消融和高能聚焦超聲刀(海扶刀)所無法比擬的。射頻消融適用于≤3 cm的腫瘤,≥3 cm者微波消融更好。海扶刀雖然無創(chuàng),但肋骨可阻擋超聲通過,療效受影響。所以,TACE在肝癌治療中有著其他局部治療手段所不能替代的地位。

          2.影響TACE療效的因素

          影響TACE療效的因素包括如下三方面:一是腫瘤本身的因素,包括病理類型、分化程度、有無微血管侵犯、有無門靜脈癌栓、腫瘤包膜是否完整、有無肝內(nèi)擴(kuò)散、有無肝門淋巴結(jié)腫大或肝外轉(zhuǎn)移、腫瘤大??;二是患者肝硬化的程度;三是TACE操作時(shí),能否將微導(dǎo)管超選擇地插到腫瘤供養(yǎng)血管中。

          3.TACE在預(yù)防肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)中的應(yīng)用

          伴門靜脈癌栓的患者,術(shù)后一定要做TACE預(yù)防復(fù)發(fā)。手術(shù)標(biāo)本發(fā)現(xiàn)微血管侵犯的,也應(yīng)做預(yù)防性TACE。介入領(lǐng)域的觀點(diǎn)認(rèn)為:肝癌伴癌栓的發(fā)生率較高,5 cm以上的肝癌伴微血管侵犯者幾乎高達(dá)90%,這種患者應(yīng)在術(shù)后35~40天做第1次預(yù)防性TACE,3個(gè)月后做第2次,6個(gè)月后做第3次,可以大大減少腫瘤的復(fù)發(fā)率。復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院的相關(guān)研究顯示,術(shù)后行預(yù)防性TACE的1年復(fù)發(fā)率僅17%,而未行預(yù)防性TACE者1年復(fù)發(fā)率達(dá)34%。

          4.用于TACE的化療藥及栓塞劑的新進(jìn)展

          用于TACE的化療藥物主要以蒽環(huán)類(如表柔比星、吡柔比星)、鉑類(如洛鉑、奧沙利鉑)和氟尿嘧啶類為主。栓塞劑主要有2類:一類是碘油,有3類可供選擇,包括國產(chǎn)的普通碘化油、國產(chǎn)超液化碘油和進(jìn)口超液化碘油,其中超液化碘油能夠更好地均勻分布到腫瘤的供養(yǎng)血管和微血管中。TACE時(shí)將化療藥與碘油制備成混懸乳劑,然后緩慢注入到腫瘤的供養(yǎng)血管中,將整個(gè)腫瘤供養(yǎng)血管充滿,達(dá)到化療栓塞的目的。另一類應(yīng)用于臨床的顆粒性栓塞劑包括聚乙烯醇(PVA)、空白微球、放射性微球、載藥微球等。

          5.載藥微球TACE相比于傳統(tǒng)TACE的優(yōu)劣

          關(guān)于載藥微球TACE(DEB-TACE)與傳統(tǒng)TACE(cTACE)的優(yōu)劣,業(yè)界有一些爭論。四五年之前許多文獻(xiàn)認(rèn)為DEB-TACE在療效和安全性方面優(yōu)于cTACE,但最近一些文獻(xiàn)認(rèn)為,在cTACE中,由于碘油乳劑能夠通過竇狀隙到達(dá)門靜脈末端,肝動(dòng)脈、門靜脈化療栓塞更為徹底;而DEB-TACE,由于竇狀隙的直徑只有5~8μm,載藥微球不能通過,從而到達(dá)不了門靜脈末端,只能阻斷肝動(dòng)脈供血,相對(duì)來說術(shù)后更易復(fù)發(fā)。但研究數(shù)據(jù)表明兩者之間療效并無差異。就選擇病例來說,DEB-TACE對(duì)腫瘤單根血管供血的效果較好,如多支血管供血,應(yīng)選擇cTACE。

          6.TACE聯(lián)合其他治療手段的肝癌綜合治療

          肝癌的治療越來越強(qiáng)調(diào)多學(xué)科綜合治療,眾多臨床實(shí)踐研究表明,TACE與其他手段聯(lián)合,多學(xué)科合作,可使肝癌治療效果達(dá)到更好的水平。

          TACE聯(lián)合手術(shù)或放療:伴微血管侵犯或癌栓的患者,術(shù)后應(yīng)做預(yù)防性TACE;腫瘤較大者,可先做TACE,腫瘤縮小后再行外科手術(shù),TACE后依然不能手術(shù)切除者,可局部放射治療。

          TACE聯(lián)合射頻消融:TACE聯(lián)合消融有兩種模式,一種是先做TACE,間隔一段時(shí)間后再序貫消融;另一種是TACE聯(lián)合消融,手術(shù)臺(tái)上同步進(jìn)行。復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院的一項(xiàng)回顧性研究表明,TACE同步聯(lián)合消融使巨塊型肝癌患者的1年生存率達(dá)到86%。

          TACE聯(lián)合全身治療藥物:與TACE聯(lián)合的全身治療藥物主要是靶向藥物索拉非尼。國外指南推薦伴門靜脈癌栓、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、肝外轉(zhuǎn)移的患者首選索拉非尼治療,但在我國衛(wèi)健委發(fā)布的《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范》(2017版)中,TACE聯(lián)合索拉非尼的適應(yīng)證提前到Ⅱb期,伴有微血管侵犯就可以用索拉非尼,而非等到伴有門靜脈癌栓才用,早期應(yīng)用,獲益更大。TACTICS研究中,TACE聯(lián)合索拉非尼用于無微血管侵犯的不可切除的肝細(xì)胞癌,優(yōu)于單用TACE,患者中位無進(jìn)展生存期延長11.7個(gè)月(25.2個(gè)月 vs 13.5個(gè)月)。

          一線索拉非尼治療失敗后,二線可用瑞戈非尼。RESORCE研究中,一線索拉非尼序貫二線瑞戈非尼治療使患者生存期達(dá)到26個(gè)月,這是非常可喜的結(jié)果。

          7.《中國肝細(xì)胞癌經(jīng)動(dòng)脈化療栓塞治療(TACE)臨床實(shí)踐指南》(2018年版)頒布

          2018年6月,中國放射醫(yī)師協(xié)會(huì)(CCR)年會(huì)上頒布了《中國肝細(xì)胞癌經(jīng)動(dòng)脈化療栓塞治療(TACE)臨床實(shí)踐指南》(2018年版),這是由中國醫(yī)師協(xié)會(huì)、醫(yī)師分會(huì)及中國放射醫(yī)師協(xié)會(huì)頒布的第一部TACE指南。該指南以國際上高質(zhì)量的臨床研究為依據(jù),并盡可能多地采納中國介入醫(yī)生發(fā)表在國際甚至國內(nèi)的文章,以使指南更加符合中國的臨床實(shí)踐,更加適合中國患者的臨床治療需求。該指南的制定與推廣,對(duì)于標(biāo)準(zhǔn)化、規(guī)范化中國廣大介入醫(yī)師的TACE技術(shù)具有重要意義。

          8.門靜脈內(nèi)置入粒子條內(nèi)放射或粒子支架聯(lián)合TACE對(duì)門靜脈癌栓的治療

          肝癌伴門靜脈癌栓的處理頗為棘手。中國的肝癌患者在首診時(shí)有10%~20%伴有門靜脈癌栓,這是一個(gè)非常負(fù)面的危險(xiǎn)因素,對(duì)于不可手術(shù)切除的肝癌,伴有門靜脈癌栓者較不伴門靜脈癌栓者生存率大大降低。如何處理門靜脈癌栓,一直是困擾臨床的一個(gè)重要問題。放射性局部治療對(duì)癌栓的效果是公認(rèn)的,但是傳統(tǒng)的外放療會(huì)使正常的肝臟接受大量的輻射,有的患者無法忍受,碘125粒子植入是一種近距離的后裝治療,能在提高局部放射劑量的同時(shí)減少對(duì)正常肝組織的損害,從而起到事半功倍的效果。復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院在碘粒子條植入內(nèi)放射方面積累了豐富的經(jīng)驗(yàn),將粒子裝在普通導(dǎo)管里沿門靜脈植入加支架或不加支架,對(duì)癌栓進(jìn)行條狀放療。東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院在此基礎(chǔ)上發(fā)明了放射性粒子支架,發(fā)現(xiàn)治療癌栓的劑量分布明顯優(yōu)于粒子條,而且放射性粒子支架還能打通門靜脈,使肝功能得到顯著改善,為后續(xù)的治療包括TACE、手術(shù)、肝移植等創(chuàng)造機(jī)會(huì)。這是一項(xiàng)我們中國醫(yī)生原創(chuàng)性的技術(shù),將使廣大肝癌患者因此受益。

          9.預(yù)測TACE聯(lián)合索拉非尼療效的標(biāo)志物

          索拉非尼聯(lián)合TACE治療肝癌被稱為“good marriage”。TACE治療會(huì)導(dǎo)致腫瘤組織缺氧,誘導(dǎo)VEGF等促血管生長因子分泌增加,誘導(dǎo)腫瘤新生血管生成,促進(jìn)殘余腫瘤細(xì)胞增殖,導(dǎo)致復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移,索拉非尼則抑制腫瘤細(xì)胞增殖和腫瘤血管生成,兩者合用有協(xié)同作用。 TACTICS研究證明索拉非尼聯(lián)合TACE可以延長患者的無進(jìn)展生存期,以及發(fā)生血管侵犯和肝外轉(zhuǎn)移的時(shí)間。但聯(lián)合治療并非100%有效,如何篩選出對(duì)索拉非尼聯(lián)合TACE有效的患者還是一項(xiàng)艱巨的任務(wù)。東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院介入中心搜集了多中心的資料,通過建模到驗(yàn)證,發(fā)現(xiàn)了幾個(gè)有療效預(yù)測作用的指標(biāo),如手足皮膚反應(yīng)、高血壓、腹瀉,治療后2周內(nèi)如出現(xiàn)上述反應(yīng)常常預(yù)示療效較好,但這不夠前瞻性。東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院正在進(jìn)行一項(xiàng)研究,試圖通過影像學(xué)來預(yù)測索拉非尼聯(lián)合TACE的療效,初步結(jié)果顯示有非常好的應(yīng)用前景。

          10.TACE的未來前景和突破


          碘化油加化療藥的傳統(tǒng)TACE應(yīng)用已有幾十年,作為TACE技術(shù)的金標(biāo)準(zhǔn),迄今似乎還沒有一項(xiàng)新的TACE技術(shù)能夠挑戰(zhàn)成功,但是挑戰(zhàn)者還是層出不窮,比如載藥微球TACE、放射性微球技術(shù),希望新的技術(shù)能推動(dòng)TACE技術(shù)不斷進(jìn)步,使患者更多獲益。

          同時(shí),TACE與其他治療手段的聯(lián)合也有望實(shí)現(xiàn)肝癌治療效果的突破,如局部治療與局部治療的聯(lián)合,包括TACE+射頻消融、TACE+微波消融、TACE+冷凍消融;局部治療與全身治療的聯(lián)合,如TACE+靶向治療藥物索拉非尼、TACE+化療、TACE+免疫治療、TACE+靶向治療+免疫治療、TACE+靶向治療+免疫治療+消融治療等,其中以TACE聯(lián)合索拉非尼的療效最為肯定。通過這些技術(shù)的有機(jī)聯(lián)合,能提升肝癌患者的生存時(shí)間以及他們生活的質(zhì)量。在可預(yù)見的未來,TACE還是肝癌治療中極其重要的組成部分,在肝癌的治療中仍將發(fā)揮極其重要的作用和影響。

          學(xué)術(shù)要點(diǎn)再回顧

                         
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