膿毒癥是宿主對(duì)感染的反應(yīng)失調(diào)產(chǎn)生威脅生命的組織損傷和器官功能障礙。事實(shí)上，當(dāng)危重患者出現(xiàn)不明原因的器官功能障礙時(shí)就應(yīng)該懷疑是否存在膿毒癥并積極完善相關(guān)檢查。膿毒癥是一種嚴(yán)重的疾病，相關(guān)死亡率為15-20％，并伴有相關(guān)的短期和長期發(fā)病率。
膿毒癥的發(fā)生發(fā)展是宿主對(duì)感染的復(fù)雜反應(yīng)失調(diào)導(dǎo)致的，其不僅表現(xiàn)為炎癥增加，還表現(xiàn)為免疫抑制。這種不適當(dāng)?shù)母腥痉磻?yīng)的影響導(dǎo)致細(xì)胞功能障礙，最終導(dǎo)致器官衰竭。理解與膿毒癥相關(guān)的器官衰竭的病理生理學(xué)可能有助于優(yōu)化患者的管理，為新的治療方法開發(fā)提供有價(jià)值的目標(biāo)。微循環(huán)在膿毒癥性器官功能障礙中的作用變得越來越明顯。包括線粒體功能障礙在內(nèi)的細(xì)胞功能受損和細(xì)胞死亡機(jī)制的改變（例如，細(xì)胞凋亡、細(xì)胞程序性死亡和細(xì)胞焦忘）對(duì)器官功能障礙發(fā)展的影響也開始被揭開，腸道功能障礙和腸道微生物在與之相關(guān)的器官功能障礙中所扮演的角色也越來越受到認(rèn)可。
1、膿毒癥相關(guān)器官具體功能障礙
盡管任何器官都可能在膿毒癥中受到影響，但在臨床中主要與器官功能的可評(píng)估性有關(guān)，6個(gè)器官系統(tǒng)通常在臨床實(shí)踐中得到評(píng)估，并且是廣泛的研究對(duì)象：心血管、呼吸系統(tǒng)、腎臟、神經(jīng)系統(tǒng)、血液和肝臟系統(tǒng)。每個(gè)器官系統(tǒng)的改變可以從輕度功能障礙到完全器官衰竭。 重要的是，任何器官都可能衰竭，但使用“衰竭”一詞并不意味著改變的功能是不可逆轉(zhuǎn)的。出于這個(gè)原因，關(guān)于使用術(shù)語“急性腎損傷”（AKI）作為“急性腎衰竭”的替代方案存在爭議，許多臨床醫(yī)生傾向于在較輕的病例中使用術(shù)語“腎功能不全”，而在更嚴(yán)重的病例中使用術(shù)語“腎功能衰竭”。
重要的是，單一器官的功能障礙很少見，部分原因是存在'器官 - 串?dāng)_'或器官間串?dāng)_，使得一個(gè)器官的衰竭導(dǎo)致另一個(gè)器官的功能障礙。因此，幾個(gè)器官系統(tǒng)的功能通常會(huì)同時(shí)中斷。器官衰竭的模式可以影響結(jié)果，受影響器官的數(shù)量越多，死亡率越高。 如果需要對(duì)器官功能障礙進(jìn)行客觀量化（例如，用于研究目的），則可以使用順序器官衰竭評(píng)估（SOFA）評(píng)分。盡管SOFA評(píng)分是作為器官功能障礙嚴(yán)重程度的量度而開發(fā)的，但該評(píng)分也具有預(yù)后價(jià)值，并已在許多研究中用于此目的。計(jì)算SOFA評(píng)分所需的實(shí)驗(yàn)室數(shù)值和治療方面可以通過電腦信息輕松獲得，現(xiàn)在可以在移動(dòng)設(shè)備上自動(dòng)獲得該評(píng)分。 重要的是，對(duì)于患者的臨床管理來說，計(jì)算SOFA評(píng)分的各種要素并不是必需的。
心血管功能障礙
膿毒癥患者心血管功能障礙最常見的臨床表現(xiàn)是動(dòng)脈血壓過低。 造成動(dòng)脈低血壓病理生理學(xué)的主要因素是低血容量，血管緊張度降低和心肌抑制，這可能是嚴(yán)重的并且與左心室射血分?jǐn)?shù)和右心室射血分?jǐn)?shù)的全面降低相關(guān)。膿毒癥相關(guān)心血管功能障礙患者的主要臨床表現(xiàn)是對(duì)靜脈補(bǔ)液耐受性差，這與中心靜脈血氧飽和度（ScvO2）降低相關(guān)。
呼吸功能障礙
低氧血癥 -動(dòng)脈氧分壓降低（PaO2） - 是膿毒癥患者肺功能障礙的標(biāo)志，在臨床上表現(xiàn)為過度通氣（呼吸頻率增加），這可能導(dǎo)致動(dòng)脈二氧化碳分壓降低（PaCO2）。如果還有代謝性酸中毒（乳酸/腎臟），則可導(dǎo)致呼吸性堿中毒的發(fā)生。低氧血癥的治療需要給氧，在最嚴(yán)重的情況下，機(jī)械通氣是必要的。
腎功能不全
膿毒癥中的腎功能障礙在臨床上表現(xiàn)為少尿，通常繼發(fā)于膿毒癥性休克，但有時(shí)也是低血容量癥造成的。其他因素也可能導(dǎo)致腎功能不全，包括腎毒性抗生素（例如氨基糖苷類）的不良反應(yīng)或暴露于用于成像的造影劑。腎功能不全常常表現(xiàn)為血清尿素氮）和肌酐升高，即使肌酐濃度略有增加與危重病人的結(jié)局惡化相關(guān)。 在過去的十年中，發(fā)現(xiàn)一些尿液和血漿中的生物標(biāo)志物用于膿毒癥相關(guān)腎功能障礙的早期診斷或預(yù)后目的（例如胱抑素C，嗜中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運(yùn)載蛋白（NGAL）和金屬蛋白酶2的組織抑制劑（TIMP2））。盡管這些生物標(biāo)記物在膿毒癥相關(guān)的腎功能障礙的診斷中所起的作用尚不清楚，但它們的可用性是有限的。
神經(jīng)功能障礙
膿毒癥中相關(guān)腦功能障礙的臨床表現(xiàn)是精神狀態(tài)改變，包括定向障礙和混亂; 雖然通常不存在局灶性神經(jīng)系統(tǒng)體征，但通常存在腦電圖異常。嚴(yán)重膿毒癥相關(guān)腦功能障礙的患者可以發(fā)生昏迷。與膿毒癥相關(guān)的腦功能障礙患者的死亡率很高并且經(jīng)常有長期的認(rèn)知和功能后遺癥
血液功能障礙
大多數(shù)膿毒癥患者有凝血功能障礙，其嚴(yán)重程度從輕微的、亞臨床凝血障礙到凝血酶原時(shí)間延長和活化的部分凝血活酶時(shí)間延長。膿毒癥相關(guān)的血液功能障礙的其他常見特征包括血小板計(jì)數(shù)降低低和D-二聚體水平升高。在腦膜炎球菌血癥或脾切除術(shù)后感染的情況下，可能會(huì)暴發(fā)性彌散性血管內(nèi)凝血（DIC），其特征是中小血管中廣泛血栓形成，同時(shí)各種部位出血。 DIC提示病情嚴(yán)重且與不良預(yù)后相關(guān)。
肝功能障礙
在沒有結(jié)構(gòu)性肝膽異常的情況下肝功能異常改變?cè)谀摱景Y中很常見，并且與病原體，毒素和/或細(xì)胞因子的有害作用有關(guān)。肝功能異常主要反映在膽紅素水平或轉(zhuǎn)氨酶升高，盡管這些物質(zhì)也可能被其他器官如肌肉釋放。 膿毒癥誘發(fā)的肝損傷對(duì)膿毒癥的轉(zhuǎn)歸有重要影響，主要是由于細(xì)菌或脂多糖（LPS）清除率改變，促炎細(xì)胞因子釋放增加，促進(jìn)遠(yuǎn)端器官功能障礙（如肺損傷）和增加釋放 的抗炎細(xì)胞因子，如IL-10（REF.23）
器官功能障礙的機(jī)制
毫不奇怪，作為膿毒癥中器官功能障礙的基礎(chǔ)的許多機(jī)制對(duì)于所有器官都是相似的，并且包括血液動(dòng)力學(xué)和細(xì)胞改變的組合，其由于參與宿主對(duì)感染的應(yīng)答中所涉及的大量膿毒癥介質(zhì)的作用而發(fā)展。
膿毒癥的免疫應(yīng)答
微生物（通常為細(xì)菌）及其釋放物會(huì)誘導(dǎo)宿主免疫應(yīng)答，這對(duì)維持和恢復(fù)穩(wěn)態(tài)非常重要，如果過量釋放會(huì)導(dǎo)致組織損傷。實(shí)上，炎癥反應(yīng)越大，細(xì)胞損傷越大，因此器官功能障礙的風(fēng)險(xiǎn)也越大。宿主反應(yīng)的第一階段涉及通過模式識(shí)別受體由先天免疫細(xì)胞檢測(cè)病原體相關(guān)分子模式（PAMP）。盡管已經(jīng)描述了許多PAMP，包括鞭毛蛋白，肽聚糖和病毒RNA，但研究最廣泛的是LPS（或內(nèi)毒素），它是革蘭氏陰性細(xì)菌外膜的組分。免疫細(xì)胞檢測(cè)LPS涉及多種輔因子 包括Toll樣受體4（TLR4），髓樣分化因子2（MD2;也稱為LY96），CD14和LPS結(jié)合蛋白（LBP），其引起許多下游細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)途徑的激活，包括涉及 IL-1受體相關(guān)激酶（IRAK）和腫瘤壞死因子（TNF）受體相關(guān)因子（TRAF）家族。該信號(hào)傳導(dǎo)最終導(dǎo)致激活絲裂原活化蛋白激酶激酶（MAP3K）轉(zhuǎn)化生長因子-β激活的激酶1（TAK1;也稱為MAP3K7）和JUN N-末端激酶（JNK）-p38的下游活化 細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶（ERK）途徑，干擾素調(diào)節(jié)因子（IRFs）和重要的核因子-κB（NF-κB）途徑。最后，這些途徑的激活觸發(fā)了涉及早期先天性免疫應(yīng)答的許多基因的轉(zhuǎn)錄。
在組織損傷后，包括高遷移率族蛋白B1（HMGB1），熱休克蛋白，S100蛋白，線粒體DNA和代謝分子如ATP可能釋放多種細(xì)胞衍生的介質(zhì)，稱為損傷相關(guān)分子模式（DAMPs）。 由于DAMP可以激活與PAMP相同的事件序列，它們可以放大最初的宿主反應(yīng)。感染過程中釋放的其他元素可影響局部和遠(yuǎn)端的細(xì)胞功能，包括蛋白水解酶，活性氧物質(zhì)（ROS;其損害血管內(nèi)皮和線粒體），微粒（其由微血管損傷形成）和嗜中性粒細(xì)胞外 捕獲物（NETs;它們是被激活的嗜中性粒細(xì)胞擠出并包含嵌入的抗微生物肽和酶，包括組蛋白的染色質(zhì)纖維結(jié)構(gòu)）。
膿毒癥中的免疫應(yīng)答部分由神經(jīng)免疫反射調(diào)節(jié)，其中迷走神經(jīng)影響所謂的膽堿能抗炎途徑中的免疫應(yīng)答。 在這個(gè)過程中，免疫原性介質(zhì)對(duì)傳入神經(jīng)纖維的刺激導(dǎo)致通過迷走神經(jīng)向脾臟和其他器官傳出信號(hào)，導(dǎo)致乙酰膽堿的釋放。反過來，乙酰膽堿激活巨噬細(xì)胞上的膽堿能受體（α7-煙堿受體），這減少了它們釋放的促炎細(xì)胞因子。 在膿毒癥的動(dòng)物模型中，迷走神經(jīng)切斷術(shù)阻斷這種反射途徑增加了全身性炎癥，但是在膿毒癥患者中操縱該途徑的治療潛力仍然存在爭議。
循環(huán)異常
許多膿毒癥患者發(fā)生循環(huán)衰竭，導(dǎo)致細(xì)胞氧代謝異常。 循環(huán)衰竭的重要原因包括低血容量，與外部和內(nèi)部（水腫形成）容量丟失以及血管緊張度降低有關(guān)，其主要與一氧化氮和過氧化亞硝酸鹽的水平增加有關(guān)。膿毒癥誘發(fā)的心肌抑制也可能是膿毒癥介質(zhì)直接對(duì)心肌細(xì)胞產(chǎn)生毒性的結(jié)果。 在系統(tǒng)水平上，這些改變表現(xiàn)為低血壓，其通常需要用血管升壓藥治療，并且組織灌注改變，其特征在于皮膚灌注及腎臟灌注的減少，尿量的減少和精神狀態(tài)和定向障礙 - 三種臨床 用于檢測(cè)機(jī)體灌注改變“窗口”。細(xì)胞氧代謝異常表現(xiàn)為血乳酸水平升高，典型值為> 2 mEq每升。 需要使用血管加壓藥維持最低平均動(dòng)脈壓的患者，盡管進(jìn)行了充分的容量復(fù)蘇并且血液乳酸水平升高的患者臨床上被診斷為膿毒癥性休克。
盡管全身循環(huán)異常很容易識(shí)別，但通常也存在微循環(huán)異常，即使在全身系統(tǒng)變量，如動(dòng)脈血壓和氧輸送恢復(fù)的時(shí)候，但毛細(xì)血管密度降低和灌注異質(zhì)性增加（氧擴(kuò)散距離增加）。各種機(jī)制與敗血癥相關(guān)的微循環(huán)功能障礙有關(guān)，包括循環(huán)介質(zhì)的直接作用，血管舒張，水腫形成和微血栓形成。這些微循環(huán)異常可以在床邊使用專業(yè)技術(shù)進(jìn)行評(píng)估，例如側(cè)流暗場(chǎng)成像，其中包括使用小型手持式顯微鏡實(shí)時(shí)顯示患者的微循環(huán)（例如在舌下區(qū)域）。 使用這種技術(shù)，已經(jīng)開發(fā)了許多毛細(xì)血管灌注指數(shù)，并且可以用來量化治療干預(yù)對(duì)微循環(huán)的影響。使用這種技術(shù)，已經(jīng)開發(fā)了許多毛細(xì)血管灌注指數(shù)，并且可以用來量化治療干預(yù)對(duì)微循環(huán)的影響。諸如體內(nèi)微透析之類的床邊技術(shù)也已被開發(fā)用于監(jiān)測(cè)膿毒癥期間的組織代謝變化（例如，乳酸，丙酮酸或甘油水平的變化）并評(píng)估這些變化的預(yù)后價(jià)值。
內(nèi)皮功能障礙
內(nèi)皮形成血管的內(nèi)細(xì)胞層和淋巴管，并且在控制血流和血管緊張度以及參與免疫反應(yīng)方面起主要作用。 內(nèi)皮功能改變?cè)谀摱景Y的所有受累器官中都很常見，并且在多器官功能衰竭的發(fā)病機(jī)制中起著關(guān)鍵作用。內(nèi)皮屏障的通透性通過破壞正常細(xì)胞 - 細(xì)胞連接而增加，包括主要包含血管內(nèi)皮鈣粘蛋白的粘附連接和主要包含栓塞蛋白和密蛋白的緊密連接（連接帶閉鎖）。這種滲透性增加促進(jìn)了水腫形成和相關(guān)的并發(fā)癥，包括微血管灌注減少。 凝血酶和基質(zhì)金屬蛋白酶1（MMP1）也通過激活蛋白酶激活受體1（PAR1）而導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙。 涉及敗血癥中內(nèi)皮破裂的其他分子包括血管內(nèi)皮生長因子（VEGF），鞘氨醇1-磷酸（S1P）和血管生成素1（REF.51）內(nèi)皮糖萼（包含寡糖，糖蛋白和糖脂的細(xì)胞外表面上的層）在膿毒癥的早期也被破壞過程，這進(jìn)一步增加內(nèi)皮滲透性并促進(jìn)水腫形成。
膿毒癥患者的水腫風(fēng)險(xiǎn)增加突出了這些患者適當(dāng)液體管理的重要性。 在一個(gè)極端情況下，低血容量可導(dǎo)致組織灌注減少，從而導(dǎo)致器官功能障礙。 另一方面，血容量過多與水腫形成有關(guān)，可能導(dǎo)致器官功能改變。 事實(shí)上，導(dǎo)致靜脈充血的高中心靜脈壓可能導(dǎo)致包括腎在內(nèi)的所有器官的高靜脈壓，并且高的中心靜脈壓與AKI的嚴(yán)重程度直接相關(guān)。 在炎癥反應(yīng)繼發(fā)的滲透性改變的情況下，水腫甚至更大。
許多研究報(bào)道了膿毒癥中更積極的液體平衡和死亡風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)聯(lián)。 在一項(xiàng)針對(duì)Erasme Hospital（比利時(shí)）重癥監(jiān)護(hù)病房（ICU）入院的173例膿毒癥患者的研究中，積極的體液平衡獨(dú)立與更高的死亡率相關(guān)（調(diào)整HR每1ml / kg增加1.014,95％CI 1.007-1.022，P <0.001）。這項(xiàng)研究在單一中心進(jìn)行的事實(shí)可能被視為一種限制，但也可以認(rèn)為是一種優(yōu)勢(shì)，因?yàn)樗鼤?huì)導(dǎo)致參與者管理的異質(zhì)性降低。 使用多中心重癥監(jiān)護(hù)治療（ICON）研究中入選的1800多名患者的數(shù)據(jù)進(jìn)行的一項(xiàng)分析報(bào)告顯示，入住ICU后3天，較高的累積體液平衡與死亡危險(xiǎn)增加獨(dú)立相關(guān)。值得注意的是，隨著時(shí)間的推移，最佳的流體需求會(huì)隨著時(shí)間的推移而變化，在比較自由和限制性的流體策略的研究中，簡單地將病人隨機(jī)分配給治療組是很幼稚的;相反，流體策略應(yīng)該是個(gè)性化的，并且隨著時(shí)間的推移而變得靈活。
流體不平衡的這些因素可能會(huì)影響膿毒癥的長期結(jié)果。 在眾所周知的流體和導(dǎo)管治療試驗(yàn)（FACTT）中，比較了穩(wěn)定型ARDS患者的兩種液體管理策略，兩種策略中限制性更強(qiáng)的是機(jī)械通氣時(shí)間較短。然而，在隨后的一組幸存患者的分析中，那些接受限制性液體管理策略的患者在12個(gè)月的隨訪中神經(jīng)功能恢復(fù)較差，執(zhí)行功能降低和神經(jīng)認(rèn)知功能障礙較接受較寬松液體 管理策略。 這些結(jié)果表明，過度限制性液體管理策略與腦灌注減少和神經(jīng)損傷增加相關(guān)。
細(xì)胞改變
膿毒癥中的細(xì)胞功能障礙是深入研究的主題，并且過去二十年的研究已經(jīng)提供了可能在敗血癥中功能障礙的許多細(xì)胞過程的重要見解，例如細(xì)胞死亡途徑，細(xì)胞內(nèi)回收過程（例如自噬），線粒體 功能障礙和相關(guān)現(xiàn)象（例如線粒體自噬和線粒體生物發(fā)生），ROS生物學(xué)和細(xì)胞內(nèi)氧化還原狀態(tài)。
細(xì)胞死亡途徑。 在膿毒癥期間可以激活各種細(xì)胞死亡途徑，包括壞死，細(xì)胞凋亡，壞死，NETosis，pyroptosis和自噬誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡。 盡管對(duì)所有這些途徑的全面討論超出了范圍本評(píng)論的一些重要考慮必須得到解決。 許多這些細(xì)胞死亡途徑在膿毒癥期間發(fā)生改變，或者是膿毒癥和相關(guān)炎癥的病理生理學(xué)的直接結(jié)果，或者是通過與病原體的直接相互作用。這些改變可能導(dǎo)致敗血癥誘導(dǎo)的多器官衰竭的發(fā)展。 壞死是一種非程序性的，非能量依賴性的細(xì)胞死亡，可由病原體釋放的各種毒力因子觸發(fā)，盡管敗血癥誘導(dǎo)的器官灌注和低容量血癥的改變也可能促進(jìn)壞死（例如急性腎小管壞死）。 反過來，壞死可能通過細(xì)胞外釋放“警報(bào)物”（如HMGB1）來增加局部炎癥（REF.62）這些改變可能導(dǎo)致敗血癥誘導(dǎo)的多器官衰竭的發(fā)展。
細(xì)胞凋亡是程序性細(xì)胞死亡的一種形式，其依賴于半胱天冬酶和組織蛋白酶的活性，并且可以在暴露于應(yīng)激刺激以及線粒體產(chǎn)物如細(xì)胞色素c后觸發(fā)。 由于在膿毒癥期間腸和呼吸道上皮細(xì)胞，心肌細(xì)胞，內(nèi)皮細(xì)胞和淋巴細(xì)胞中觀察到增加的細(xì)胞凋亡，凋亡被認(rèn)為在敗血癥誘導(dǎo)的器官功能障礙和免疫調(diào)節(jié)異常中起重要作用。然而，微生物產(chǎn)物和宿主衍生因子可以通過主要依賴于抗凋亡蛋白骨髓細(xì)胞白血病1（MCL1）的過程來延遲膿毒癥期間的嗜中性細(xì)胞凋亡。 反過來，延遲的中性粒細(xì)胞凋亡可通過嗜中性粒細(xì)胞的積累和ROS和蛋白酶的釋放促進(jìn)遠(yuǎn)端組織損傷（如ARDS）。 在地方一級(jí)，吞噬細(xì)菌通常會(huì)引發(fā)嗜中性粒細(xì)胞凋亡，并在有利于感染消退的過程中通過溶血作用去除，可能會(huì)在某些情況下延緩嗜中性粒細(xì)胞凋亡或促進(jìn)壞死或NETosis。一些細(xì)菌，如單核細(xì)胞增生李斯特菌，嗜肺軍團(tuán)菌和金黃色葡萄球菌也可誘導(dǎo)上皮細(xì)胞或肝細(xì)胞凋亡，從而導(dǎo)致器官損傷。在許多情況下，由病原體識(shí)別觸發(fā)的細(xì)胞內(nèi)反應(yīng)涉及在凋亡（激活半胱天冬酶1）和炎癥（IL-1β和IL-18成熟）之間的界面處的大分子平臺(tái)組裝炎性體。炎性體的激活也可誘導(dǎo)細(xì)胞焦亡，這是在沙門氏菌期間觀察到的高度炎癥形式的細(xì)胞死亡。感染。其他細(xì)胞死亡功能的改變也在膿毒癥中被描述并且與敗血癥相關(guān)器官功能障礙的發(fā)生相關(guān)。 例如，兔肝臟和腎臟中的自噬缺陷與線粒體功能障礙和器官損傷嚴(yán)重性相關(guān)，并且不能激活小鼠肝臟中的自噬會(huì)加劇線粒體損傷和功能障礙，并最終促進(jìn)肝損傷。
線粒體功能障礙
越來越認(rèn)識(shí)到線粒體功能障礙在敗血癥誘導(dǎo)的器官損傷發(fā)病中的重要性。 這一重要性并不令人意外，因?yàn)榫€粒體是多種必需細(xì)胞過程的關(guān)鍵細(xì)胞器，包括ATP產(chǎn)生，細(xì)胞內(nèi)鈣穩(wěn)態(tài)，溫度調(diào)節(jié)和ROS的產(chǎn)生，活性氮物種和一些激素。 線粒體也參與觸發(fā)細(xì)胞凋亡的內(nèi)在途徑，這是通過線粒體外膜透化促進(jìn)的。
在膿毒癥期間，各種線粒體功能發(fā)生改變，包括減少氧化磷酸化，從而減少ATP產(chǎn)生，增加ROS產(chǎn)生，增加細(xì)胞凋亡和改變線粒體生物發(fā)生。 受影響的線粒體也釋放DAMPs，這進(jìn)一步增強(qiáng)了免疫應(yīng)答。 已提出各種機(jī)制來解釋膿毒癥中的線粒體功能障礙，包括組織缺氧對(duì)氧化磷酸化的影響，一氧化氮和ROS對(duì)線粒體呼吸的抑制作用，膿毒癥誘導(dǎo)的激素變化（例如甲狀腺激素）對(duì) 線粒體功能和編碼線粒體蛋白的基因的下調(diào)。
在膿毒癥期間，各種線粒體功能發(fā)生改變，包括減少氧化磷酸化，從而減少ATP產(chǎn)生，增加ROS產(chǎn)生，增加細(xì)胞凋亡和改變線粒體生物發(fā)生。受影響的線粒體也釋放DAMPs，這進(jìn)一步增強(qiáng)了免疫應(yīng)答。已提出各種機(jī)制來解釋膿毒癥中的線粒體功能障礙，包括組織缺氧對(duì)氧化磷酸化的影響，一氧化氮和ROS對(duì)線粒體呼吸的抑制作用，膿毒癥誘導(dǎo)的激素變化（例如甲狀腺激素）對(duì)線粒體功能和編碼線粒體蛋白的基因的下調(diào)。解釋在敗血癥反應(yīng)早期發(fā)生的改變的線粒體功能的一個(gè)假設(shè)是它是保護(hù)細(xì)胞的適應(yīng)性機(jī)制; 例如，降低的氧化磷酸化可能導(dǎo)致潛在有害的ROS的產(chǎn)生減少。 有趣的是，線粒體自噬（受損線粒體的自噬去除）和線粒體生物合成（產(chǎn)生新的健康線粒體）可能在膿毒癥早期增加，作為限制線粒體功能障礙有害作用的機(jī)制。一氧化氮和ROS對(duì)線粒體呼吸的抑制作用，膿毒癥誘導(dǎo)的激素變化（例如甲狀腺激素）對(duì) 線粒體功能和編碼線粒體蛋白的基因的下調(diào)。解釋在敗血癥反應(yīng)早期發(fā)生的改變的線粒體功能的一個(gè)假設(shè)是它是保護(hù)細(xì)胞的適應(yīng)性機(jī)制; 例如，降低的氧化磷酸化可能導(dǎo)致潛在有害的ROS的產(chǎn)生減少。 有趣的是，線粒體自噬（受損線粒體的自噬去除）和線粒體生物合成（產(chǎn)生新的健康線粒體）可能在膿毒癥早期增加，作為限制線粒體功能障礙有害作用的機(jī)制。因此，似乎很可能在膿毒癥發(fā)展的不同時(shí)間發(fā)生各種線粒體改變。 在何種程度上以及在何種階段，這些改變影響器官功能以及進(jìn)行性器官功能障礙如何進(jìn)一步影響線粒體功能還不清楚，但是這些問題是強(qiáng)烈轉(zhuǎn)化研究的主題，因?yàn)檫@些復(fù)雜反應(yīng)代表了潛在治療限制敗血癥誘導(dǎo)的明確目標(biāo) 器官功能障礙。因此，似乎很可能在膿毒癥發(fā)展的不同時(shí)間發(fā)生各種線粒體改變。 在何種程度上以及在何種階段，這些改變影響器官功能以及進(jìn)行性器官功能障礙如何進(jìn)一步影響線粒體功能還不清楚，但是這些問題是強(qiáng)烈轉(zhuǎn)化研究的主題，因?yàn)檫@些復(fù)雜反應(yīng)代表了潛在治療限制敗血癥誘導(dǎo)的明確目標(biāo) 器官功能障礙。
腸道在膿毒癥中的作用
在上世紀(jì)80年代，首次提出腸道是多器官衰竭的啟動(dòng)器官。從功能上來說，腸道由一個(gè)巨大的單層上皮細(xì)胞組成，它與復(fù)雜的淋巴免疫系統(tǒng)直接接觸，包括peyer's淋巴結(jié)、上皮內(nèi)淋巴細(xì)胞和腸系膜淋巴結(jié)。在一個(gè)健康的宿主中，腸道微生物群落由超過100億個(gè)不同種類的細(xì)菌組成，宿主與周圍腸道微生物群之間存在著共生關(guān)系。在過去的幾十年中，提出了各種假設(shè)來解釋腸道如何參與膿毒癥相關(guān)器官功能障礙的發(fā)展。 一個(gè)早期的假說提出腸粘膜通透性改變，增加上皮細(xì)胞凋亡和粘液完整性改變，細(xì)菌直接穿過腸壁進(jìn)入門靜脈循環(huán)。 然而，在危重病人中支持這一假設(shè)的數(shù)據(jù)是相互矛盾的。 另一個(gè)由大量實(shí)驗(yàn)證據(jù)支持的假設(shè)提出，從受損腸道粘膜釋放的毒性介質(zhì)通過腸系膜淋巴結(jié)轉(zhuǎn)運(yùn)，并可能導(dǎo)致遠(yuǎn)端器官功能障礙。
越來越多的證據(jù)表明，腸道微生物群落在調(diào)節(jié)重癥疾病中的病理學(xué)方面也起著至關(guān)重要的作用。在健康的個(gè)體中，腸道微生物組的組成可以影響細(xì)胞因子對(duì)感染的反應(yīng)。在動(dòng)物模型中，從腸道微生物中提取的肺泡巨噬細(xì)胞減少了對(duì)微生物刺激和吞噬能力的反應(yīng)。在危重病人中，通過一系列因素，包括缺氧性損傷和使用抗生素，質(zhì)子泵抑制劑，血管加壓藥或腸胃外給藥，腸微生物組的組成和多樣性發(fā)生深刻改變。 這些微生物組改變的影響可能會(huì)對(duì)膿毒癥患者的發(fā)病率和死亡率以及器官功能產(chǎn)生負(fù)面影響。 實(shí)際上，腸道微生物組和腎臟等遠(yuǎn)隔器官之間可能發(fā)生串?dāng)_，部分原因是短鏈脂肪酸的作用，短鏈脂肪酸是腸道微生物群發(fā)酵不可消化的飲食碳水化合物的最終產(chǎn)物。在局部缺血再灌注引起的AKI的小鼠模型中，短鏈脂肪酸的施用通過各種機(jī)制減弱腎功能障礙，包括表觀遺傳修飾84。盡管改善消化道完整性可能因此似乎是限制敗血癥相關(guān)器官功能障礙的有效方法，但測(cè)量或評(píng)估消化道完整性的困難使得難以確定潛在治療劑的功效。 作為評(píng)估腸道灌注程度的方法，建議使用胃張力計(jì)，但由于存在過多的相關(guān)人工制品而被大量放棄。 已經(jīng)提出了許多腸道完整性的其他替代指標(biāo)，包括血漿或尿腸型脂肪酸結(jié)合蛋白（I-FABP;也稱為FABP2，腸上皮細(xì)胞損傷標(biāo)志物）]和血漿瓜氨酸 腸上皮細(xì)胞團(tuán)。在危重病人的前瞻性觀察研究中，升高的I-FABP水平或降低的瓜氨酸水平獨(dú)立與生存率降低相關(guān)，兒茶酚胺使用表明疾病嚴(yán)重程度更高，與I-FABP濃度升高有關(guān)。
器官間串?dāng)_
如前所述，一個(gè)器官的衰竭會(huì)導(dǎo)致另一個(gè)器官的功能失調(diào)，通過器官間的串?dāng)_，一個(gè)器官的功能紊亂會(huì)影響另一個(gè)器官的功能。這種串?dāng)_可能發(fā)生在所有器官之間，但在本綜述中，我們關(guān)注腎臟。 當(dāng)伴有少尿（甚至無尿）和明顯的液體超負(fù)荷時(shí)，AKI可能會(huì)影響心臟和肺功能。 AKI可能影響其他器官功能的另一個(gè)明確機(jī)制是通過消除毒素和代謝物受損，從而影響其他器官系統(tǒng)的正常功能。 例如，小鼠局部缺血誘導(dǎo)的AKI與IL-6水平升高有關(guān)（REF.90），可導(dǎo)致肺部炎癥和損害肺功能。小鼠的雙側(cè)腎切除術(shù)導(dǎo)致IL-6的相似增加和肺功能障礙。腎缺血或雙側(cè)腎切除術(shù)后IL-6水平升高也與肝和腸功能障礙有關(guān)。大腦也受腎功能障礙的影響：在缺血引起的腎功能衰竭的小鼠中，腦組織中明顯增加的炎癥介質(zhì)水平，并且血腦屏障被破壞。在ICU 466例呼吸衰竭和/或感染性休克患者的前瞻性隊(duì)列研究中，腎功能衰竭是deli妄和昏迷的危險(xiǎn)因素。腎功能衰竭也可以減少藥物的消除，特別是抗生素，鎮(zhèn)痛藥和鎮(zhèn)靜劑，這些藥物的水平升高可能會(huì)對(duì)遠(yuǎn)處器官產(chǎn)生毒性，如氨基糖苷類的耳毒性。此外，使用腎替代療法（RRT）治療腎功能衰竭可影響藥物消除，這使得難以確定這些患者的適當(dāng)劑量的藥物。
雖然腎臟影響其他器官的功能，但其他器官的變化反過來會(huì)影響腎臟。 例如，由于呼吸功能障礙導(dǎo)致的低氧血癥與腎血流減少相關(guān)，這可能導(dǎo)致腎功能障礙。 機(jī)械通氣與腎功能衰竭風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，這可能與機(jī)械通氣誘導(dǎo)的炎癥介質(zhì)釋放和相關(guān)的血液動(dòng)力學(xué)變化有關(guān)，包括限制心輸出量和氧氣輸送的胸內(nèi)壓升高，并可能損害右心室功能。 腎功能損害也可能由于腹腔室綜合征而發(fā)生，其中腹內(nèi)壓過高可改變腎灌注。
從器官衰竭中恢復(fù)
在過去的十年中，人們的注意力一直集中在兩個(gè)特別重要的機(jī)制上，這些機(jī)制涉及到炎癥的解決和膿毒癥后器官衰竭的恢復(fù)。首先，許多源自脂肪酸的白細(xì)胞來源的生物活性脂質(zhì)已經(jīng)涉及炎癥過程的解決。這些脂質(zhì)介質(zhì)屬于三個(gè)不同但相關(guān)的家族，被稱為resolvins（保護(hù)素和馬萊林），通過刺激凋亡細(xì)胞的清除和先天免疫細(xì)胞（特別是巨噬細(xì)胞）攝取和殺死細(xì)菌來充當(dāng)初始炎癥的反調(diào)節(jié)劑， 并通過促進(jìn)組織修復(fù)和再生。 其次，自噬越來越被認(rèn)為是從重大疾病引起的器官衰竭中恢復(fù)的關(guān)鍵因素。
膿毒癥和器官衰竭的生物標(biāo)記物
目前有少數(shù)的床旁生物標(biāo)記可用于臨床評(píng)估器官功能障礙和炎癥反應(yīng)狀態(tài)的嚴(yán)重程度 - 特別是C-反應(yīng)蛋白（CRP）和降鈣素原（PCT）。通過檢測(cè)這些標(biāo)記物的血漿水平來評(píng)估炎癥反應(yīng)的強(qiáng)度。然而重要的是，這些標(biāo)志物的變化也可以反映膿毒癥以外的其他疾病的炎癥反應(yīng); 因此，這些標(biāo)志物的評(píng)估必須在患者個(gè)體化的背景下進(jìn)行解釋，包括臨床檢查的結(jié)果，患者的病史以及其他實(shí)驗(yàn)室和影像學(xué)檢查。這兩種生物標(biāo)志物缺乏特異性意味著它們排除膿毒癥的比診斷膿毒癥更試用。生物標(biāo)志物水平也可用于確定炎癥反應(yīng)的嚴(yán)重程度，死亡風(fēng)險(xiǎn)和對(duì)治療的反應(yīng)。 對(duì)于這些角色，尤其是隨著時(shí)間的推移，生物標(biāo)志物濃度的變化比單次測(cè)量值更有價(jià)值。特別是對(duì)于這些作用，生物標(biāo)記物濃度隨時(shí)間的變化比單次檢測(cè)值更有價(jià)值。
嗜中性粒細(xì)胞中可溶性觸發(fā)性髓系細(xì)胞觸發(fā)受體1（sTREM1）和可溶性CD14（也稱膿毒癥前期）和細(xì)胞表面CD64水平（也稱為免疫球蛋白G（IgG）Fc受體1）的血清水平也是膿毒癥潛在的生物標(biāo)志物。
潛在的治療影響
細(xì)胞的改變和循環(huán)異常是相關(guān)的，并相互作用導(dǎo)致器官功能障礙和器官衰竭。全身和局部的微循環(huán)異常與內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙，水腫形成和許多可能改變細(xì)胞功能的分子的釋放有關(guān)。膿毒癥中器官功能障礙的預(yù)防和處理包括三種治療方法，其中兩種方法是消除潛在感染和血液動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定，以確保足夠的微循環(huán)灌注是目前膿毒癥治療的主要手段。第三種方法 - 針對(duì)涉及細(xì)胞功能障礙和膿毒癥反應(yīng)的許多途徑的免疫調(diào)節(jié)療法 - 是正在進(jìn)行的研究的主題。
血液動(dòng)力學(xué)和消除感染
治療膿毒癥器官功能障礙的前兩種方法的主要目標(biāo)應(yīng)盡早開始，快速給予適當(dāng)?shù)目股乜刂聘腥驹?，并在需要時(shí)使用液體和血管活性藥物維持血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定。通過搶救、優(yōu)化、穩(wěn)定、降級(jí)(SOSD)幫助記憶，總結(jié)出采用液體復(fù)蘇處理改變組織灌注的最佳方法。初始復(fù)蘇（搶救階段）必須包括立即給予液體和血管加壓劑以恢復(fù)最小灌注壓力。下一階段的優(yōu)化包括通過某種形式的監(jiān)測(cè)（通常是心輸出量和混合靜脈血氧飽和度）進(jìn)行更細(xì)致的液體滴定（例如反復(fù)使用快速補(bǔ)液實(shí)驗(yàn)）。一旦患者的液體狀態(tài)穩(wěn)定下來(穩(wěn)定階段)，如果自發(fā)性利尿劑不足，則必須使用利尿劑來緩解病情的惡化，盡管利尿劑在這種情況下很少有效，通常需要使用RRT超濾。事實(shí)上，利尿劑在膿毒癥相關(guān)AKI患者中的使用一直是有爭議的。盡管動(dòng)物模型研究發(fā)現(xiàn)呋塞米可能通過抑制氯化鈉 - 氯化鉀協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白并降低腎小管髓質(zhì)氧需求而具有腎臟保護(hù)作用，但利尿劑預(yù)防患者發(fā)生AKI沒有幫助，也不推薦使用。同樣，AKI患者使用利尿劑對(duì)腎功能恢復(fù)或死亡率沒有明顯益處，除非存在明顯的液體超負(fù)荷。在美國匹茲堡大學(xué)八所重癥監(jiān)護(hù)病房住院的18,000名危重病人的回顧中說明了降級(jí)階段的重要性：在1年的隨訪中，積極的體液平衡與較高的死亡率有關(guān)，但在接受RRT的患者中，較高的死亡率有所降低，這表明這種干預(yù)可以幫助防止長期的液體超負(fù)荷以及對(duì)某些患者的有害影響。
去甲腎上腺素是恢復(fù)灌注壓的首選血管加壓劑，但血管緊張素II也被證明是有效的。一旦恢復(fù)了動(dòng)脈血壓，就應(yīng)該對(duì)氧供進(jìn)行優(yōu)化，包括維持動(dòng)脈壓、保證足夠的血流、糾正貧血和低氧血癥。當(dāng)對(duì)流體的反應(yīng)有限時(shí)，可能需要正性肌力藥物來增加心輸出量，而多巴酚丁胺通常是選擇性的正性肌力藥物。試圖用多巴胺或非諾多泮改善血流分布的嘗試令人失望。助記符PaFloV可用于提醒臨床醫(yī)生涉及器官功能障礙的三個(gè)基本循環(huán)元素：動(dòng)脈壓（Pa），器官血流量（Flo）和血容量（V）。這三個(gè)方面是交織在一起的，并且必須使用適合于每個(gè)患者的個(gè)性化方法一起考慮和管理。例如，低血壓，低血容量和心輸出量不足對(duì)腎臟都有潛在的危害。然而，沒有液體療法的情況下單獨(dú)提高血壓可導(dǎo)致過度的血管收縮，而給血管擴(kuò)張嚴(yán)重的患者過量的液體則會(huì)導(dǎo)致過度的水腫形成，過度使用促肌力藥物也會(huì)有副作用，尤其是對(duì)于冠狀動(dòng)脈疾病患者。
免疫調(diào)節(jié)
免疫調(diào)節(jié)是膿毒癥癥管理的第三步。最初，注意力集中在膿毒癥中免疫應(yīng)答的促炎癥方面，主要是因?yàn)榈湫偷脑缙诖傺准?xì)胞因子TNF和IL-1首先被證明在動(dòng)物中誘導(dǎo)器官衰竭并因此成為初始抗體 - 膿毒癥藥物開發(fā)。然而，包括抗TNF藥物，IL-1受體拮抗劑等在內(nèi)的抗炎策略尚未證實(shí)會(huì)影響膿毒癥臨床試驗(yàn)的結(jié)局。事實(shí)上，人們?cè)絹碓秸J(rèn)識(shí)到，初始促炎癥宿主反應(yīng)的幅度在個(gè)體之間是不同的，并且在膿毒癥中幾乎同時(shí)發(fā)生早期的抗炎反應(yīng)。根據(jù)一系列與宿主有關(guān)的因素，免疫系統(tǒng)可能會(huì)演化為炎癥反應(yīng)的漸進(jìn)式解決方案，或者相反，這種復(fù)雜的免疫失調(diào)狀態(tài)有時(shí)被稱為后侵略性免疫抑制。這種'調(diào)節(jié)性宿主反應(yīng)'的概念盡管有些模糊，但更好地反映了這種復(fù)雜的免疫反應(yīng)的性質(zhì)，其中許多細(xì)胞因子同時(shí)具有促炎和抗炎作用，而不是單獨(dú)的促炎和抗炎階段， 這是非常人為的，尤其是考慮到轉(zhuǎn)錄組學(xué)分析的結(jié)果時(shí)。
認(rèn)識(shí)到膿毒癥患者還發(fā)生免疫抑制，包括淋巴細(xì)胞減少和人類白細(xì)胞抗原D相關(guān)（HLA DR）的表達(dá)降低，導(dǎo)致免疫刺激策略的發(fā)展，例如用干擾素-γ（IFNγ），粒細(xì)胞 - 巨噬細(xì)胞 集落刺激因子（GM-CSF），IL-7或抗程序性細(xì)胞死亡蛋白1（PD1）抗體。然而，促炎和抗炎成分之間的平衡在患者和患者疾病過程中各不相同。 因此，廣義的方法不是最佳的，并且與抗炎策略相似，免疫刺激策略可能不會(huì)使所有患者受益。 此外，敗血癥相關(guān)免疫抑制并發(fā)癥引起的患者死亡率很少。在一項(xiàng)超過1719例膿毒癥患者的研究中，由于膿毒癥相關(guān)免疫抑制導(dǎo)致的院內(nèi)感染的發(fā)展僅對(duì)歸因死亡率產(chǎn)生了微小影響。 正在進(jìn)行的臨床試驗(yàn)的結(jié)果應(yīng)該闡明免疫刺激方法是否證明比抗炎策略更成功。
監(jiān)測(cè)膿毒癥中的宿主反應(yīng)
改善對(duì)宿主反應(yīng)的監(jiān)測(cè)（例如通過使用轉(zhuǎn)錄組學(xué)和/或代謝組學(xué)分析）可能有助于指導(dǎo)免疫學(xué)治療，但由于缺乏關(guān)于膿毒癥不同階段的特定細(xì)胞反應(yīng)動(dòng)力學(xué)的知識(shí)使情況變得復(fù)雜。 例如，不同細(xì)胞之間以及膿毒癥不同階段的細(xì)胞反應(yīng)可能不同，細(xì)胞反應(yīng)可能隨時(shí)間變化非常迅速，并且血液中循環(huán)細(xì)胞的活化程度可能不同于器官內(nèi)或細(xì)胞集落中的細(xì)胞活化程度。
針對(duì)特定器官的療法
治療膿毒癥的另一種治療方法是保護(hù)個(gè)體器官。 例如，一項(xiàng)評(píng)估重組人堿性磷酸酶對(duì)膿毒癥患者腎保護(hù)作用的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的結(jié)果令人感興趣。在一項(xiàng)有趣的大鼠研究中，血栓調(diào)節(jié)蛋白保護(hù)了腎臟抵抗缺血，并且在一項(xiàng)多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中對(duì)可溶性血栓調(diào)節(jié)蛋白進(jìn)行了試驗(yàn)，以檢測(cè)膿毒癥相關(guān)凝血病患者。 神經(jīng)肽生長素釋放肽是另一種保護(hù)腎臟的潛在治療選擇，因?yàn)樗梢韵拗茢⊙Y條件下腎臟的炎癥。
在膿毒癥期間特別保護(hù)肺的治療方法也正在研究中。 對(duì)ARDS患者進(jìn)行的一項(xiàng)研究正在測(cè)試IFNβ的療效，該療法通過增加組織中腺苷的可用性起作用，可能有助于恢復(fù)內(nèi)皮完整性，這項(xiàng)研究即將完成
結(jié)論
許多因素可能導(dǎo)致膿毒癥器官功能障礙的發(fā)展，包括細(xì)胞缺氧，器官間的相互作用和細(xì)胞代謝的改變。對(duì)膿毒癥的有效治療措施盡可能快而且有效地防治器官衰竭的發(fā)生進(jìn)展，但由于膿毒癥相關(guān)器官功能障礙的復(fù)雜性，這種有效措施具有挑戰(zhàn)性。目前膿毒癥治療包括兩種方法：消除初始感染和器官支持（包括血液動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定）。在未來，根據(jù)患者個(gè)體化的需求而進(jìn)行的免疫調(diào)節(jié)療法將在治療膿毒癥的過程中發(fā)揮越來越重要的作用。在膿毒癥中，器官功能障礙可能是完全可逆的。即使是最嚴(yán)重的ARDS，AKI或精神改變，患者也可以完全康復(fù)。膿毒癥的長期結(jié)局是顯而易見的，但恢復(fù)能夠發(fā)生這一事實(shí)凸顯了找到有效干預(yù)措施的可能性。
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