膠囊劑由于其簡(jiǎn)單的制備工藝及便于吞咽廣泛應(yīng)用于制藥行業(yè)，我國(guó)采用硬膠囊劑型的制劑產(chǎn)量約占口服固體制劑總產(chǎn)量的20%。但是當(dāng)醛類物質(zhì)出現(xiàn)時(shí)，或者暴露于高溫、高濕的環(huán)境下，明膠膠囊會(huì)出現(xiàn)交聯(lián)使膠囊不溶于水，從而導(dǎo)致體外溶出結(jié)果降低，由于體內(nèi)酶的存在，這并不代表體內(nèi)溶出不合格，這種降低不能評(píng)估，因此需要對(duì)明膠膠囊制劑溶出測(cè)試方法進(jìn)行改進(jìn)以更好地表征其體內(nèi)溶出情況。
明膠交聯(lián)的原理及原因
明膠可以通過動(dòng)物骨和皮獲得，含賴氨酸4.1%，精氨酸8.5%。明膠分子的反映性來自于其所含的氨基酸，而賴氨酸是其產(chǎn)生交聯(lián)反映的關(guān)鍵因素。膠囊殼與內(nèi)容物的水分交換可能會(huì)使膠囊殼變脆，內(nèi)容物和膠囊殼及膠囊殼和外界環(huán)境之間的化學(xué)反應(yīng)可能導(dǎo)致膠囊殼的交聯(lián)。最強(qiáng)最常見的交聯(lián)類型是凝膠中賴氨酸支鏈上的胺基和另一個(gè)分子上類似的胺基形成共價(jià)鍵，該反應(yīng)通常由微量活性醛類物質(zhì)催化，甲醛，戊二醛，乙二醛以及降解的糖類是常見的催化劑。這種反應(yīng)是不可逆的，如果要溶解膠囊殼則會(huì)涉及其他鍵的破壞，例如采用酶解的方式則會(huì)破壞蛋白質(zhì)中肽鍵。有人提出在賴氨酸側(cè)鏈中加入琥珀酸基團(tuán)可以降低甚至阻止明膠的交聯(lián)反映。另外一種降低該類交聯(lián)反應(yīng)的方式是兩種凝膠分子中兩個(gè)自由羧基和三價(jià)金屬離子之間的絡(luò)合反應(yīng)。
交聯(lián)常見的誘因有：
l 存放的過程中在API、輔料、包材、降解產(chǎn)物中含有醛類物質(zhì)；
l 高濕條件存放；
l 一些促進(jìn)交聯(lián)反應(yīng)的物質(zhì)出現(xiàn)；
l 玉米淀粉中穩(wěn)定劑（ 環(huán)六亞甲基四胺）降解形成氨和甲醛；
l 含有醛官能團(tuán)（糠醛）人造纖維瓶；
l 可以自動(dòng)氧化形成醛的聚乙二醇；
l 紫外光，尤其是在高溫高濕條件下；
l 熱能催化醛類的形成。
交聯(lián)產(chǎn)生的現(xiàn)象
交聯(lián)會(huì)在膠囊殼內(nèi)外兩側(cè)形成薄膜，這種透明薄膜是一種不溶于水的蛋白質(zhì)，會(huì)導(dǎo)致膠囊中的內(nèi)容物溶出遲緩甚至不溶，膠囊殼交聯(lián)的現(xiàn)象之一就是在溶出的時(shí)候能夠觀察到有一種薄膜或者凝膠狀團(tuán)塊（見下圖）。
膠囊殼一旦產(chǎn)生交聯(lián)，即使將引起交聯(lián)的物質(zhì)清除交聯(lián)也不會(huì)終止，裝有液體內(nèi)容物膠囊則會(huì)在接縫處破裂，導(dǎo)致內(nèi)容物提前釋放。由于交聯(lián)的程度在不同膠囊殼之間甚至在同一個(gè)膠囊上的不同位置也是不同的，所以這就會(huì)導(dǎo)致溶出的差異增大。
非明膠膠囊則不會(huì)產(chǎn)生膠囊殼交聯(lián)，所以也可以采用改性玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、豌豆淀粉，改良的纖維素例如羥丙甲纖維素做成的藥用膠囊殼，但這些膠囊殼比明膠膠囊殼溶出時(shí)間略長(zhǎng)。
明膠膠囊的交聯(lián)與其制劑的溶出
按膠囊殼交聯(lián)的程度把膠囊殼的交聯(lián)分為中度交聯(lián)和深度交聯(lián)。研究發(fā)現(xiàn)，中度交聯(lián)、深度交聯(lián)的膠囊殼和未產(chǎn)生交聯(lián)的膠囊殼填充相同內(nèi)容物后對(duì)體內(nèi)外釋放進(jìn)行比較。發(fā)現(xiàn)中度交聯(lián)的膠囊殼在水中及模擬胃液中溶出不能達(dá)到要求，但在加入酶的人工胃液中溶出達(dá)到要求；深度交聯(lián)膠囊殼的水中及模擬胃液中溶出不能達(dá)到要求，在加入酶的人工胃液中溶出也達(dá)不到要求。體內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)中度交聯(lián)的膠囊與未交聯(lián)的膠囊生物等效，而深度交聯(lián)的膠囊和未交聯(lián)的膠囊生物不等效。因此當(dāng)明膠膠囊由于交聯(lián)在水中或其他介質(zhì)中溶出不符合要求時(shí)，可以在介質(zhì)中加入酶進(jìn)行體外溶出對(duì)比。
USP規(guī)定，對(duì)于明膠膠囊或采用明膠包衣的片劑，當(dāng)溶出度不符合要求時(shí)，需要在溶出介質(zhì)中加入酶之后進(jìn)行復(fù)測(cè)。各溶出介質(zhì)具體配制方法見各專論項(xiàng)下，當(dāng)溶出介質(zhì)為水或溶出介質(zhì)pH值小于6.8時(shí)，可以加入純的胃蛋白酶，每1000ml不超過750000個(gè)活性單位；溶出介質(zhì)pH值大于6.8時(shí)，可以加入胰蛋白酶，每1000ml不超過1750個(gè)活性單位。但是有研究表明，胃蛋白酶在pH4.0以下具有良好的活性，當(dāng)pH值大于5.5時(shí)幾乎沒有活性。因此當(dāng)pH值4.0~6.8時(shí)可以選擇木瓜蛋白酶和菠蘿蛋白酶。木瓜蛋白酶是從番木瓜的葉子和綠色果實(shí)的乳膠中分離出來的蛋白酶。 它幾乎完全溶于水。木瓜蛋白酶的最佳pH值為4.0~7.0。菠蘿蛋白酶是在鳳梨科中發(fā)現(xiàn)的蛋白水解酶的總稱。商業(yè)上廣泛使用的是從菠蘿中提取的菠蘿蛋白酶，它易溶于水，最適pH范圍約為4.5~7.5。
當(dāng)膠囊劑中含有表面活性劑時(shí)，表面活性劑可能與膠囊殼反應(yīng)阻礙膠囊的崩解和溶出，同時(shí)也可能使加入溶出介質(zhì)中的酶失活。這種情況下可以采取預(yù)處理即酶和表面活性劑分步加入的方式。首先先采用部分含有酶的溶出介質(zhì)將交聯(lián)的膠囊殼進(jìn)行溶解（一般不超過15min），然后再加入含有表面活性劑的溶出介質(zhì)提高藥物的溶出。
在含有明膠的劑型的溶出過程中，需要評(píng)估和確定明膠是否存在交聯(lián)。當(dāng)溶出介質(zhì)中加入酶時(shí)，溶出方法除了驗(yàn)證的一般參數(shù)（過濾器，沉降片，脫氣，特異性，線性，準(zhǔn)確度，精確度等）外，還應(yīng)評(píng)估酶的選擇及活性的鑒定、是否需要預(yù)處理及預(yù)處理的方式（酶的選擇、預(yù)處理溶出介質(zhì)的體積、預(yù)處理時(shí)間等）等。
總結(jié)
當(dāng)膠囊殼發(fā)生交聯(lián)時(shí)，會(huì)阻礙藥物的溶出，導(dǎo)致體外溶出減慢，無法評(píng)估藥物體內(nèi)的溶出情況。因此膠囊劑在立項(xiàng)階段需要考慮到膠囊殼的交聯(lián)問題。
參考文獻(xiàn)
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【2】Enzymes in the Dissolution Testing of Gelatin Capsules AAPS PharmSciTech, Vol. 15, No. 6, December 2014 (# 2014)
【3】USP. USP 24 – NF 19, First supplement. <711>Dissolution Rockville: US Pharmacopeial Convention; 2000. p. 2696
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