前列腺癌治療又有哪些新進展？
一
轉(zhuǎn)移性前列腺癌一線治療：
卡巴他賽優(yōu)于阿比特龍或恩雜魯胺
一項比較預后不良轉(zhuǎn)移性前列腺癌治療的臨床II期研究結果表明，卡巴他賽（CAB）一線治療的臨床獲益率高于阿比特龍（ABI）或恩雜魯胺（ENZ）。而循環(huán)腫瘤DNA（ctDNA）升高以及AR、TP53基因突變與不良生存預后相關。（摘要號5003）
這是一項隨機性、前瞻性臨床II期研究。預后不良轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者隨機接受CAB治療（A組：45例）或雄激素受體（AR）靶向治療（B組：50例，由研究者選擇ABI或ENZ），在疾病進展時交叉。
主要研究目的是對比臨床獲益率（CBR），包括前列腺特異性抗原（PSA）下降≥50%（PSA50），客觀緩解率（OR）或疾病穩(wěn)定（SD）≥12周。同時，對血漿進行連續(xù)取樣并監(jiān)測ctDNA的變化。
研究結果顯示，基線ctDNA分數(shù)>15%（中位數(shù)）與較短的無進展生存期（PFS）有關（中位PFS：2.8個月 vs 8.4個月，HR 2.54，P<0.001）, 也和較短的總生存期（os）相關（中位os：14.0個月vs="" 38.7個月，hr="" 2.64，p="">
在53%、45%、31%、23%和21%的患者ctDNA中分別檢測到AR、TP53、PI3K通路、RB1和DNA修復相關突變。較短的PFS和OS與AR表達增加有關（HR分別為2.57和3.59）也和TP53缺陷相關（HR分別為2.62和3.33）。
同時有TP53和RB1缺陷的患者的PFS/OS相比僅有TP53缺陷的患者差。6%的患者檢測到可能會破壞配體結合域的AR重排，這部分患者具有較短的PFS（HR 2.60），和較短的OS（HR 2.27）。
二
Toparp-B研究：PARP抑制劑能夠有效治療轉(zhuǎn)移性前列腺癌
Toparp-b研究的臨床II期研究結果表明，對于既往經(jīng)過多次治療且伴有DNA損傷修復（DDR）基因突變的轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC），PARP抑制劑奧拉帕利具有抗腫瘤活性，其中以BRCA 1/2基因突變的患者最敏感。（摘要號 5005）
研究者對接受≥1次紫杉類化療后發(fā)生進展的mCRPC患者進行腫瘤活檢以及基因測序，檢測DDR基因的改變。患者按1:1隨機分至奧拉帕利400mg組或300mg組，排除兩組緩解率（RR）≤30%的患者。
研究結果顯示，98名患者（中位年齡67.6歲）被隨機分組，其中92名患者接受治療。所有患者接受雄激素剝奪治療（ADT）進展，其中99%為多西他賽治療后，90%為阿比特龍/恩雜魯胺治療后，38%為卡巴他賽治療后。
奧拉帕利400mg組的總RR為54%，300 mg組的總RR為37%。中位隨訪期為17.6個月，總的中位PFS為5.4個月。
對不同基因突變亞組的RR進行分析顯示：BRCA1/2亞組為80%（24/30；中位PFS 8.1個月）；PALB2亞組為57%（4/7；中位PFS 5.3個月）；ATM亞組為37%（7/19；中位PFS 6.1個月）；CDK12亞組為25%（5/20；中位PFS 2.9個月）；其他基因（ATRX、CHEK1、CHEK2、FANCA、FANCF、FANCG、FANCI、FANCM、RAD50、WRN）亞組為20%（4/20；中位PFS 2.8個月）。
在BRCA1/2（22/30；73%）和PALB2（4/6；67%）亞組中PSA下降50%的患者比例最高。
三
TITAN研究：阿帕魯胺聯(lián)合治療顯著改善mCSPC預后
TITAN研究顯示，阿帕魯胺（Apalutamide，APA）+ADT治療轉(zhuǎn)移性去勢敏感性（mCSPC）患者，可顯著改善患者影像學無進展生存期（rPFS）和OS，且耐受良好。（摘要號：5006）
這是一項隨機、雙盲、Ⅲ期臨床研究，mCSPC患者不論疾病嚴重程度按1:1隨機接受APA+ADT或安慰劑+ADT，28天為一個周期。主要終點：rPFS和OS。
研究結果顯示：中位隨訪22.6個月時， APA組（n=525）66%的患者和安慰劑組（n=527）46%的患者仍在繼續(xù)治療中。APA組rPFS（HR 0.48；P<>
APA組OS（HR 0.67；P=0.0053）顯著改善，死亡風險降低33%。APA組和安慰劑組均未達到中位OS。
此外，APA顯著改善了使用細胞毒藥化療的開始時間（HR 0.39；P<0.0001）。兩組3 級不良事件（apa組42%="" vs="">
四
mCRPC：PI3K/MTOR通路抑制劑聯(lián)合治療初顯身手
一項關于PI3K/MTOR通路抑制劑Ly3023414聯(lián)合恩雜魯胺用于阿比特龍治療后進展的mCRPC的研究表明，該聯(lián)合方案安全性良好，且能夠延長患者rPFS，在AR-V7陰性的患者中最為顯著。（摘要編號5009）
這是一項雙盲、安慰劑對照、隨機的臨床1b/2 期的臨床研究。在1b期研究中，患者在開始聯(lián)合方案治療前先接受Ly3023414（200mg，bid）一周。在2期研究中，患者按照1:1隨機接受恩雜魯胺（160mg/d）+安慰劑或Ly3023414（200mg，bid），每28天一個周期。主要研究終點為按照PCWG2標準評估的PFS（血清學、影像學或死亡）。
1b期研究結果顯示，Ly3023414+恩雜魯胺聯(lián)合治療是可耐受的，在13例入選的患者中觀察到1例劑量限制性毒性。平均Ly3023414暴露保持在有效范圍內(nèi)，盡管與恩雜魯胺聯(lián)用后下降了30%。
II期研究共納入129例患者，隨機分至Ly3023414+恩雜魯胺組（n=65）或安慰劑+恩雜魯胺組（n=64）。兩組中位PFS分別為3.7個月個2.9個月（HR 0.66；P=0.0208）。
五
KEYNOTE-365：免疫聯(lián)合治療mCRPC緩解持久
KEYNOTE-365最新研究結果顯示，帕博利珠單抗+恩雜魯胺在經(jīng)阿比特龍治療后的mCRPC中展現(xiàn)出了持久緩解，且安全性可耐受。（摘要號5010）
KEYNOTE-365是一項1b/2期臨床隊列研究，納入阿比特龍治療失敗或無法耐受≥4周阿比特龍治療mCRPC患者，患者之前未接受過化療，在篩查前6個月內(nèi)發(fā)生PSA或影像學進展。
患者接受帕博利珠單抗（200mg IV Q3W）+口服恩雜魯胺（160mg/d）。主要終點是安全性和PSA緩解率（PSA下降 ≥50%）。
研究結果顯示，共有69例患者接受了治療。中位數(shù)隨訪時間為9個月。有效性詳見表1。
表1 有效性結果
63例（91%）患者發(fā)生治療相關不良事件，其中最常見的為疲勞（30%）、皮疹（23%）和惡心（22%）。28例（41%） 發(fā)生3/4級治療相關不良事件，最常見的是皮疹（10%）。沒有發(fā)生治療相關不良事件造成的死亡。
本文首發(fā)：醫(yī)學界腫瘤頻道
