在近年新興的一系列癌癥治療手段中，利用體外構(gòu)建的帶有嵌合抗原受體(CARs)的患者源性T細(xì)胞進(jìn)行過(guò)繼性細(xì)胞移植是比較有前途的一種。當(dāng)抗原結(jié)合時(shí)，CAR T細(xì)胞可以啟動(dòng)抗腫瘤細(xì)胞因子的產(chǎn)生，并靶向殺傷腫瘤細(xì)胞。
同時(shí)，CAR T細(xì)胞可以在刺激下成倍增殖，導(dǎo)致T細(xì)胞高度擴(kuò)增反應(yīng)，并在數(shù)周內(nèi)消除腫瘤細(xì)胞。
然而，這種策略也有局限性。首先，即使在低水平，CAR T細(xì)胞也能識(shí)別并與表達(dá)靶抗原的正常細(xì)胞結(jié)合，容易誤傷，甚至可能導(dǎo)致患者死亡。
第二，即使有特定的靶向腫瘤，大劑量的CAR T細(xì)胞輸注后，也可能發(fā)生細(xì)胞因子釋放綜合征和腫瘤溶解綜合征。
此外，由于不同患者T細(xì)胞反應(yīng)、持續(xù)性和副作用的變化，預(yù)測(cè)最佳輸注細(xì)胞數(shù)仍然是一個(gè)挑戰(zhàn)。
因此，迫切需要設(shè)計(jì)出能夠在空間和時(shí)間上進(jìn)行高精度控制的CAR T細(xì)胞細(xì)胞。
根據(jù)2月19日發(fā)表在《科學(xué)》子刊《科學(xué)進(jìn)展》(Science Advance)上的一篇文章，加州大學(xué)圣地亞哥分校的研究團(tuán)隊(duì)用光讓這一手段成為了現(xiàn)實(shí)。
研究團(tuán)隊(duì)的目標(biāo)是培養(yǎng)一種通過(guò)光刺激激活的“開(kāi)關(guān)”型CAR T細(xì)胞。
一開(kāi)始他們選擇具有深層組織滲透性的紅光和紅外光，但并沒(méi)有取得良好效果，之后他們又轉(zhuǎn)向到基于藍(lán)光的CRY2-CIB1系統(tǒng)。然而，CRY2(cryptochrome 2)–CIB1(cryptochrome-interacting basic helix loop helix 1)對(duì)具有高的異二聚背景。
為了解決這個(gè)問(wèn)題，研究團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)了一種光誘導(dǎo)核易位和二聚體(LINTAD)基因激活系統(tǒng)，將CRY2-CIB1與基于LOV2(光氧電壓傳感域2)的光誘導(dǎo)核定位信號(hào)(NLS)biLINuS結(jié)合。結(jié)果證明，LINTAD系統(tǒng)可以精確控制CAR T細(xì)胞，調(diào)節(jié)多種哺乳動(dòng)物細(xì)胞系中各種靶功能基因的表達(dá)。
此后，團(tuán)隊(duì)對(duì)LINTAD系統(tǒng)進(jìn)行了改進(jìn)，以在低拷貝數(shù)的基因盒中實(shí)現(xiàn)最佳的基因調(diào)控，以適應(yīng)人類原代T細(xì)胞功能的條件，結(jié)果在體內(nèi)外均實(shí)現(xiàn)了對(duì)腫瘤細(xì)胞殺傷的無(wú)創(chuàng)控制。
因此，本研究開(kāi)發(fā)的LINTAD系統(tǒng)可以作為基因調(diào)控的通用工具，應(yīng)用于可控細(xì)胞腫瘤免疫治療。
參考文獻(xiàn)：
[1] https://advances.sciencemag.org/content/6/8/eaay9209/tab-article-info
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