?2018年，被認(rèn)為是中國癌癥治療史上非常重要的一年，兩個進(jìn)口PD-1藥物O藥和K藥獲批上市，國產(chǎn)PD-1也開始加入角逐，免疫治療從此進(jìn)入了發(fā)展的“快車道”。
PD-1/PD-L1免疫藥自誕生開始就被貼上了高效、低毒、持久、廣譜的閃耀勛章！后續(xù)開發(fā)的很多同類免疫藥物，幾乎都傳承了這些優(yōu)良特質(zhì)。
但免疫治療絕不是只有PD-1/PD-L1這類而已，溶瘤病毒、腫瘤疫苗與免疫細(xì)胞療法也都是免疫治療大家族成員。要論歷史，免疫細(xì)胞治療是免疫療法中最悠久的代表。
而本期咚咚將選取免疫細(xì)胞療法當(dāng)中的代表之一——TIL療法進(jìn)行科普介紹。
腫瘤浸潤性淋巴細(xì)胞（TIL），是來自患者自身的免疫細(xì)胞，他們可以穿透癌組織內(nèi)部，識別并殺死癌細(xì)胞。然而，由于各種原因，癌組織的免疫抑制環(huán)境會限制TIL細(xì)胞的數(shù)量和活性，降低它們對癌細(xì)胞的殺傷力。
TIL療法，簡單來說，就是從患者的腫瘤樣本中分離出TIL細(xì)胞，然后在體外使用IL-2細(xì)胞因子刺激細(xì)胞擴(kuò)增，篩選，最后回輸患者體內(nèi)的療法。TIL療法不但增加了TIL細(xì)胞的數(shù)量，還激活了TIL細(xì)胞的抗腫瘤能力，能更有效地殺傷腫瘤細(xì)胞。
之前的細(xì)胞免疫治療效果并不理想，比如大名鼎鼎的CIK療法，原因是這些免疫細(xì)胞無法識別癌細(xì)胞。單純提取免疫細(xì)胞，擴(kuò)增，回輸，發(fā)揮不了作用。就好比兩軍交戰(zhàn)，現(xiàn)在我方兵力不足，需要100名戰(zhàn)士，結(jié)果來了1000個盲人，根本看不到敵軍在哪，只能在體內(nèi)打打醬油。
而TIL療法增加了定向篩選過程，提高了打擊的精準(zhǔn)度，這種方法代表了一種高度差異化、定制化和靶向性的免疫療法，是未來免疫細(xì)胞療法領(lǐng)域的一顆明星。
目前，一家名叫Iovance Biotherapeutics的公司，研發(fā)了兩款具有大規(guī)模推廣潛力的TIL療法新產(chǎn)品：針對黑色素瘤的LN-144和針對其他實體腫瘤的LN-145。
該公司開展了眾多的臨床試驗，其中一項LN-145用于晚期宮頸癌的II期臨床試驗，數(shù)據(jù)最亮眼。這項臨床試驗入組的大多為二至三種治療失敗的晚期宮頸癌患者，屬于難治性病例，一共27名患者療效可評價。
結(jié)果顯示：中位隨訪時間3.5個月時，LN-145治療的客觀緩解率（ORR）為44%，疾病控制率（DCR）為85%，其中3名患者腫瘤完全消失，9名患者腫瘤明顯縮小。
相比較而言，晚期宮頸癌化療或免疫治療二線治療的緩解率僅在4％-14％之間，LN-145治療的表現(xiàn)非常不錯。
基于此臨床試驗的驚艷數(shù)據(jù)，美國FDA授予LN-145針對晚期宮頸癌突破性療法地位，這意味著FDA對該療法的重視，藥物審批也進(jìn)入快車道，以最快的速度惠及癌癥患者。
一項LN-144治療轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的II期的臨床試驗，入組的轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者必須接受至少一次全身治療，這其中包括免疫檢查點抑制劑，也包括BRAF抑制劑。一共62名患者療效可評價。
結(jié)果顯示：LN-144治療的客觀緩解率（ORR）為38%，疾病控制率（DCR）為80%，其中2名患者完全緩解，23名患者部分緩解。
現(xiàn)階段，轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者化療或免疫治療二線、三線治療的緩解率僅在8％-29％之間，且沒有標(biāo)準(zhǔn)方案，可見LN-144值得期待。
值得一提的是，PD-L1陰性的患者也有響應(yīng)，這說明對免疫檢查點抑制劑無效的患者仍能獲益于TIL療法。
除了宮頸癌與黑色素瘤，Iovance公司目前正還在進(jìn)行其他癌種相關(guān)的TIL臨床試驗，包括卵巢癌，宮頸癌，頭頸鱗狀細(xì)胞癌與非小細(xì)胞肺癌等，希望會有優(yōu)異的數(shù)據(jù)出現(xiàn)。
腫瘤組織由許多不同的腫瘤細(xì)胞組成，他們特征各不相同，很難用一種治療方案一網(wǎng)打盡。但與僅針對腫瘤某種特征的免疫治療方式不同，LN-145基于患者自身的TIL，其針對性具有多樣性，能有效克服腫瘤異質(zhì)性。
腫瘤組織擁有自己獨特的微環(huán)境，其血管、溫度、酸堿度、滲透壓、細(xì)胞因子等都與正常組織不一樣，這使得免疫細(xì)胞失活并抑制其生長，因此它們的數(shù)量和效力不足以產(chǎn)生足夠的免疫反應(yīng)。
TIL療法可將免疫細(xì)胞在體外擴(kuò)增至上億數(shù)量級，避開抑制，提升效力，火力全開殺傷腫瘤細(xì)胞。
現(xiàn)在，大量的研究已經(jīng)證實腫瘤細(xì)胞會通過產(chǎn)生一些逃蛋白來偽裝自己，如PD-L1和CTLA-4剎車分子，抑制免疫細(xì)胞的反應(yīng)。因此，很多科學(xué)家對于TIL療法和PD-1抗體的“雙劍合璧”充滿期待：PD-1/PD-L1抗體可以解除免疫抑制，讓回輸?shù)腡IL細(xì)胞更加“愉快”的殺死癌細(xì)胞。
從目前的數(shù)據(jù)看來，TIL療法是安全有效的，未來值得開展進(jìn)一步擴(kuò)大規(guī)模的臨床試驗。我們期待TIL療法能夠盡快取得更多進(jìn)展，造福國內(nèi)外癌癥患者。我們也提醒大家，目前國內(nèi)可能也有類似的臨床試驗正在進(jìn)行，廣大病友切記TIL細(xì)胞療法對技術(shù)要求比較高，國內(nèi)外的療效可能有差別，另外臨床試驗應(yīng)該免費。
