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近日，發(fā)表于《Nature》的一篇癌癥免疫療法的論文揭示了一種可媲美PD-1的靶點(diǎn)。該研究顯示一些癌細(xì)胞通過(guò)一種叫做CD24的蛋白向附近的免疫細(xì)胞發(fā)出“不要吃我”的信號(hào)，對(duì)該信號(hào)蛋白進(jìn)行有效的阻斷，可用于開發(fā)針對(duì)乳腺癌、卵巢癌和其它難以治療的癌癥的革命性免疫療法。

癌細(xì)胞通常會(huì)在細(xì)胞表面表達(dá)特定的“不要吃我”的信號(hào)分子來(lái)躲避免疫系統(tǒng)的監(jiān)控，比如CD47、PD-L1、B2M，表達(dá)此類分子的癌細(xì)胞會(huì)被免疫細(xì)胞識(shí)別為正常細(xì)胞，從而避免被免疫細(xì)胞識(shí)別、殺傷和吞噬。最早發(fā)現(xiàn)的信號(hào)蛋白是PD-1和CTLA-4。針對(duì)PD-1的抗體Opdivo與Keytruda已經(jīng)在中國(guó)上市，并為很多癌癥患者帶來(lái)了希望。而且，2018年的諾貝爾醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)授予了發(fā)現(xiàn)PD-1和CTLA-4的兩位科學(xué)家。

CD47是最近發(fā)現(xiàn)的一種信號(hào)蛋白，目前針對(duì)CD47靶點(diǎn)的抗體藥物研發(fā)已經(jīng)進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段。然而，根據(jù)已有的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)對(duì)于CD47抗體治療，并非所有患者都有效，這表明一定還有一些重要的信號(hào)蛋白沒有發(fā)現(xiàn)。

這項(xiàng)新研究的主要作者Irving Weissman說(shuō)：“并不是所有的患者都對(duì)抗CD47抗體有反應(yīng)，這對(duì)于我們的研究很有意義，可以據(jù)此檢驗(yàn)沒有反應(yīng)的患者細(xì)胞是否有其它‘不要吃我’的信號(hào)?！?/p>

在有大量巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)的腫瘤中，癌細(xì)胞必須如果想要生存，必須通過(guò)一定的信號(hào)來(lái)避免巨噬細(xì)胞的吞噬。因此，研究人員對(duì)有大量巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)的腫瘤進(jìn)行研究，并在這些癌細(xì)胞中篩選出一種細(xì)胞表面蛋白-CD24。CD24是一種與CD47相似的信號(hào)蛋白，并且可以與腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞表面的Siglec-10結(jié)合，激活SHP-1/SHP-2介導(dǎo)的抑制性信號(hào)通路。

癌細(xì)胞表達(dá)的CD24與巨噬細(xì)胞Siglec-10結(jié)合

進(jìn)而保護(hù)癌細(xì)胞免受巨噬細(xì)胞的吞噬

加入CD24抗體后，Siglec-10和CD24的結(jié)合被阻斷

巨噬細(xì)胞吞噬作用的抑制被解除

隨后對(duì)人類細(xì)胞和動(dòng)物的研究證實(shí)，當(dāng)CD24信號(hào)被阻斷時(shí)，免疫細(xì)胞被激活并殺傷癌細(xì)胞。更有趣的是，一些癌細(xì)胞對(duì)于CD24信號(hào)阻斷有效，對(duì)于CD47信號(hào)阻斷效果差，而另一些對(duì)于CD24信號(hào)阻斷有效，對(duì)于CD47信號(hào)阻斷效果差。這說(shuō)明對(duì)于CD24和CD47信號(hào)的聯(lián)合阻斷將是一種更好的治療策略。而且，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，CD24信號(hào)阻斷方法對(duì)于卵巢癌和三陰乳腺癌更加有效。

體外實(shí)驗(yàn)表明，與IgG對(duì)照相比，CD24抗體可增強(qiáng)巨噬細(xì)胞對(duì)人乳腺癌細(xì)胞(MCF-7)的吞噬，而聯(lián)合CD47抗體后可進(jìn)一步增強(qiáng)吞噬作用

人乳腺癌細(xì)胞(MCF-7)的小鼠模型.

與IgG對(duì)照相比，CD24抗體具有很好的抗癌效果

這項(xiàng)研究的主要作者Amira Barkal博士說(shuō)：“可能有很多主要的和輔助的‘不要吃我’信號(hào)，而CD24似乎是其中一個(gè)主要的信號(hào)。

希望這一主要信號(hào)蛋白的發(fā)現(xiàn)能帶來(lái)新的免疫治療方法，為更多的患者帶來(lái)希望。正如PD-1、CTLA-1和CD47的發(fā)現(xiàn)一樣，更快的轉(zhuǎn)化為新的癌癥治療手段。

參考文獻(xiàn)：

[1] CD24 signalling through macrophage Siglec-10 is a target for cancer immunotherapy. Nature. 2019.

DOI: 10.1038/s41586-019-1456-0

https://www.nature.com/articles/s41586-019-1456-0