該圖像描繪了BAX蛋白（紫色）的結(jié)構(gòu)?；罨瘎┗衔顱TSA1（橙色）已與BAX的活性位點(diǎn)（綠色）結(jié)合，在幾個(gè)點(diǎn)（以黃色，品紅色和青色顯示）改變BAX分子的形狀。BAX一旦處于最終活化形式，就可以回到線(xiàn)粒體并刺穿其外膜，引發(fā)細(xì)胞凋亡（細(xì)胞死亡）。圖片來(lái)源：阿爾伯特愛(ài)因斯坦醫(yī)學(xué)院
阿爾伯特愛(ài)因斯坦醫(yī)學(xué)院的科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)了第一種直接使癌細(xì)胞自殺但同時(shí)保留健康細(xì)胞的化合物。在今天的癌癥細(xì)胞問(wèn)題中描述的新治療方法針對(duì)急性髓性白血?。ˋML）細(xì)胞，但也可能具有攻擊其他類(lèi)型癌癥的潛力。
“我們希望我們開(kāi)發(fā)的目標(biāo)化合物通過(guò)直接導(dǎo)致癌細(xì)胞自我毀滅，證明比目前的抗癌療法更有效，”Evripidis Gavathiotis博士，生物化學(xué)和醫(yī)學(xué)副教授說(shuō)。該研究的高級(jí)作者。“理想情況下，我們的化合物將與其它治療組合，以殺死癌細(xì)胞的細(xì)胞更快，更有效和具有較少的不利影響，這是與標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)療法的所有太常見(jiàn)的問(wèn)題。”
AML占所有新發(fā)白血病病例的近三分之一，每年造成10,000多名美國(guó)人死亡。幾十年來(lái)患者的存活率一直保持在30％左右，因此迫切需要更好的治療方法。
這種新發(fā)現(xiàn)的化合物通過(guò)觸發(fā)細(xì)胞凋亡來(lái)對(duì)抗癌癥 - 這是一種重要的過(guò)程，可以排除體內(nèi)不需要的或有故障的細(xì)胞。例如，細(xì)胞凋亡修剪胚胎發(fā)育過(guò)程中的過(guò)量組織，并且一些化療藥物通過(guò)破壞癌細(xì)胞中的DNA間接誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。
當(dāng)BAX-細(xì)胞中的“劊子手蛋白”被細(xì)胞中的“促凋亡”蛋白激活時(shí)發(fā)生細(xì)胞凋亡。一旦被激活，BAX分子就會(huì)進(jìn)入并在線(xiàn)粒體中產(chǎn)生致命的空洞，線(xiàn)粒體是產(chǎn)生能量的細(xì)胞部分。但癌細(xì)胞經(jīng)常會(huì)阻止BAX殺死它們。他們通過(guò)產(chǎn)生大量抑制BAX和激活它的蛋白質(zhì)的“抗細(xì)胞凋亡”蛋白來(lái)確保它們的存活。
“我們的新化合物通過(guò)與BAX激活位點(diǎn)的高親和力結(jié)合，使癌細(xì)胞中的BAX分子受到抑制，”Gavathiotis博士說(shuō)。“然后BAX可以開(kāi)始行動(dòng)，殺死癌細(xì)胞，同時(shí)保持健康細(xì)胞不受傷害?！?/p>
Gavathiotis博士是2008年自然界論文的主要作者，該論文首先描述了BAX激活位點(diǎn)的結(jié)構(gòu)和形狀。從那以后，他一直尋找可以激活BAX的小分子，足以克服癌細(xì)胞對(duì)細(xì)胞凋亡的抵抗力。他的團(tuán)隊(duì)最初使用計(jì)算機(jī)篩選超過(guò)一百萬(wàn)種化合物，以揭示具有BAX結(jié)合潛力的化合物。最有希望的500種化合物 - 其中許多由Gavathiotis博士團(tuán)隊(duì)新合成 - 然后在實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行評(píng)估。
“被稱(chēng)為BTSA1（BAX Trigger Site Activator 1的縮寫(xiě)）的化合物被證明是最有效的BAX激活劑，當(dāng)加入幾種不同的人類(lèi)AML細(xì)胞系時(shí)會(huì)引起快速和廣泛的細(xì)胞凋亡，”主要作者Denis Reyna，MS，博士生說(shuō)。在Gavathiotis博士的實(shí)驗(yàn)室里。研究人員接著測(cè)試了高風(fēng)險(xiǎn)AML患者血液樣本中的BTSA1。引人注目的是，BTSA1誘導(dǎo)患者AML細(xì)胞凋亡，但不影響患者健康的造血干細(xì)胞。
最后，研究人員通過(guò)將人類(lèi)AML細(xì)胞移植到小鼠體內(nèi)來(lái)制作AML動(dòng)物模型。BTSA1給予一半AML小鼠，而另一半給予對(duì)照。平均而言，BTSA1處理的小鼠比對(duì)照小鼠（40天）存活顯著更長(zhǎng)（55天），在60天后43％的BTSA1處理的AML小鼠存活并且沒(méi)有顯示AML的跡象。
重要的是，用BTSA1處理的小鼠沒(méi)有顯示出毒性的跡象?！癇TSA1激活BAX并導(dǎo)致AML細(xì)胞凋亡，同時(shí)保留健康的細(xì)胞和組織 - 可能是因?yàn)榘┘?xì)胞已經(jīng)引發(fā)細(xì)胞凋亡，”Gavathiotis博士說(shuō)。他指出，他的研究發(fā)現(xiàn)，與健康人的正常血細(xì)胞相比，患者的AML細(xì)胞含有顯著更高的BAX水平。“隨著AML細(xì)胞中BAX的增加，”他解釋說(shuō)，“即使是低BTSA1劑量也會(huì)引發(fā)足夠的BAX活化以引起細(xì)胞凋亡，同時(shí)保留含有低水平BAX或根本沒(méi)有BAX的健康細(xì)胞。”
計(jì)劃要求Gavathiotis博士及其團(tuán)隊(duì)在BTSA1在其他類(lèi)型癌癥的動(dòng)物模型上進(jìn)行測(cè)試時(shí)是否會(huì)顯示出相似的效果。#清風(fēng)計(jì)劃#
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