來源：醫(yī)咖會
近年來中國2型糖尿病的發(fā)病率呈現(xiàn)迅速增長，已經(jīng)成為我國嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問題。多種因素可能共同促進(jìn)了中國糖尿病流行的發(fā)生，如肥胖，老齡化，飲食模式，久坐，遺傳因素，表觀遺傳修飾等因素。
過去，我們一直以來，我們總是把糖尿病的預(yù)防重點(diǎn)關(guān)注對于高危人群進(jìn)行生活方式干預(yù)，但是僅通過生活方式改變似乎并不足以改變T2DM發(fā)病率的增長趨勢。本文將從宮內(nèi)環(huán)境，兒童超重/肥胖，體力活動水平低下三個(gè)方面分析我國糖尿病流行的原因并探討我國糖尿病的預(yù)防策略。
糖尿病的流行原因
1、宮內(nèi)環(huán)境
基因-環(huán)境的相互作用是糖尿病發(fā)病的關(guān)鍵決定因素，這一點(diǎn)已經(jīng)被廣泛接受(PMID: 22064493)，而且是目前T2DM最主要的病因?qū)W假說(PMID: 27230637)。而且隨著醫(yī)學(xué)研究的深入，人們也越來越認(rèn)識到胎兒期發(fā)育不良會導(dǎo)致一些非傳染性慢性疾病的發(fā)病率增加，如高血壓，T2DM，心血管疾病等(PMID: 11809615.PMID: 21525196.)。
2018年10月，《Nat Rev Endocrinol》發(fā)表了一篇關(guān)于中國饑荒對糖尿病流行的文章，亦認(rèn)為胎兒的早期發(fā)育會增加成年期T2DM的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，并認(rèn)為中國饑荒通過影響胎兒早期發(fā)育階段的子宮內(nèi)環(huán)境引起表觀遺傳學(xué)的改變以及表觀遺傳改變的代際間傳遞，共同導(dǎo)致了中國糖尿病的流行，因此認(rèn)為僅僅通過生活方式干預(yù)去預(yù)防糖尿病似乎是不夠的(PMID: 30310152)。文章中列舉了國外多項(xiàng)針對經(jīng)歷過饑荒人群的研究，研究顯示：經(jīng)歷過饑荒年代的子代發(fā)生糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加。
我國在1959-1961年亦經(jīng)歷過饑荒，雖然沒有饑荒期間卡路里消耗的精確數(shù)據(jù)，然而，與1958年相比，1959年糧食產(chǎn)量下降了15％，而在1960 - 1961年，糧食供應(yīng)下降了30％，且高死亡率表明了饑荒的嚴(yán)重程度。
我國多位學(xué)者曾經(jīng)對經(jīng)歷過饑荒人群進(jìn)行過研究，亦觀察到了上述現(xiàn)象(PMID: 20622161；PMID: 27629572；PMID: 26509871；PMID: 29161448；PMID: 27927634)。
其中紀(jì)立農(nóng)教授2017年的一項(xiàng)研究(PMID: 27927634)：在我國經(jīng)歷過饑荒影響的綏化農(nóng)村地區(qū)招募了1034個(gè)家庭（父母輩 F1 n=2068，子代F2 n=1183），其中將1959年10月1日至1961年9月30日之間出生的參與者被定義為饑荒暴露，1962年10月1日至1964年9月30日之間出生的人被定義為未暴露。
研究將子代分類為：1）沒有父母暴露于饑荒，2）只有母親暴露于饑荒，3）只有父親暴露于饑荒，或4）父母都暴露于饑荒。
結(jié)果顯示：與未經(jīng)歷過饑荒的人群相比，曾經(jīng)暴露過饑荒的人群將來發(fā)生高血糖【多變量調(diào)整 OR：1.93; 95％CI 1.51-2.48】和糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)【OR：1.75; 95％CI：1.20,2.54】均增高，另外經(jīng)歷過饑荒人群子代發(fā)生高血糖的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加【平均年齡 27歲 OR：2.02; 95％CI：1.12-3.66】。
雖然目前隨著經(jīng)濟(jì)的發(fā)展，饑荒已經(jīng)成為歷史，但是懷孕期間孕產(chǎn)婦營養(yǎng)過剩，肥胖或糖尿病也易使后代糖尿病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加(PMID: 22980041)。研究發(fā)現(xiàn)：在中國成人和青少年社區(qū)，有糖尿病母親史的個(gè)體發(fā)生肥胖和中心性肥胖的風(fēng)險(xiǎn)增加，分別為59％和88％，以及更多的胰島素抵抗和B細(xì)胞功能障礙(PMID: 24614663)。
另外，針對我國孕產(chǎn)婦的研究亦顯示：母親孕前較高的BMI和不適宜的孕期增重均會增加學(xué)齡前兒童超重肥胖的風(fēng)險(xiǎn)(PMID: 26926719)；因此孕婦應(yīng)采取科學(xué)的方法調(diào)整孕前BMI，并根據(jù)孕前BMI控制孕期增重，以在生命早期預(yù)防學(xué)齡前兒童超重肥胖的發(fā)生。
除此之外，孕期母親一些不健康的生活方式亦會增加子代成年期代謝異常的風(fēng)險(xiǎn)，如母親孕期吸煙，不僅會導(dǎo)致新生兒低體重，而且會增加其兒童及成年期肥胖風(fēng)險(xiǎn)增加，甚至這種風(fēng)險(xiǎn)會傳遞給第三代(PMID: 23736356, PMID: 28700699)。
另外，北京協(xié)和醫(yī)院肖新華教授針對新生兒的研究亦發(fā)現(xiàn)：出生體重是成年期糖代謝異常和代謝綜合征的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，且低體重兒（<2500g）成年期發(fā)生糖代謝異常風(fēng)險(xiǎn)是正常體重組的1.75倍(pmid: 18070988.="" pmid:="">
進(jìn)一步的研究顯示：基因型頻率在不同出生體重組間并沒有顯著差異，說明基因與出生體重在成年期糖代謝異常發(fā)生存在的交互作用不能單純依靠基因的DNA序列改變來解釋，而是通過基因序列變化之外的表觀遺傳機(jī)制發(fā)揮作用的，而且主要是通過基因的甲基化修飾影響基因的表達(dá)(PMID: 17994213)。
2、超重和肥胖
隨著經(jīng)濟(jì)的發(fā)展，中國人群中超重/肥胖率逐漸增加，這與人們的生活方式以及飲食習(xí)慣的改變是密不可分的(PMID: 25218727)。根據(jù)中國國民體質(zhì)監(jiān)測中心進(jìn)行的一系列全國性調(diào)查顯示(PMID: 27133172)：
中國20-59歲成年人的超重（23.0≤BMI<27.5>2）患病率：大約每年增長0.27％【2000年：37.4％，2005年：39.2％ ，2010年：40.7％，2014年：41.2％】。
肥胖（BMI≥27.5 kg / m2）的患病率：大約每年上升0.32％【2000年：8.6％，2005年：10.3％，2010年：12.2％，2014年：12.9％】。
超重/肥胖無疑是T2DM最重要的危險(xiǎn)因素之一，而且隨著BMI的升高，T2DM的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)亦隨之增加。但是根據(jù)我國CKB研究顯示超重/肥胖對T2DM的PAF在不同年齡和性別間的差異很大【最低：70-79歲女性， PAF:26.6% ，最高：35-49歲男性：PAF 46.6% 】，提示肥胖的控制對于糖尿病的預(yù)防取決于性別和年齡(PMID: 29298802)。
寧光教授團(tuán)隊(duì)發(fā)表的最新關(guān)于糖尿病與肥胖的全國性研究數(shù)據(jù)顯示(PMID: 25352654)：超重/肥胖【BMI≥24kg/m2】和T2DM發(fā)生雖然呈現(xiàn)一個(gè)正相關(guān)的趨勢，但是并沒有達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，而且研究顯示地區(qū)間的超重/肥胖的發(fā)生率差異很大【北方：58.5% 西南 ：31.9%】，但是糖尿病發(fā)生率卻相差不大【北方：15.7% 西南：13.8% 】。
另外一項(xiàng)針對育齡期婦女的一個(gè)大型橫斷面研究，結(jié)果顯示：超重/肥胖和高血糖的發(fā)生率呈現(xiàn)負(fù)相關(guān)的關(guān)系(PMID: 27899491.)。以上這些數(shù)據(jù)均顯示：肥胖可能并不是導(dǎo)致目前中國糖尿病流行的主要危險(xiǎn)因素。
盡管如此，肥胖依然是導(dǎo)致T2DM重要的危險(xiǎn)因素。而且根據(jù)最新的《中國兒童肥胖報(bào)告》顯示：自20世紀(jì)90年代以來，我國兒童的超重和肥胖率不斷攀升。
1985-2005年，我國主要大城市0～7歲兒童肥胖檢出率由0.9%增長至3.2%，肥胖人數(shù)也由141萬人增至404萬人；估測該群體目前肥胖兒童數(shù)約476萬人，肥胖率約為4.3%。1985-2014年，我國7歲以上學(xué)齡兒童超重率也由2.1%增至12.2%，肥胖率則由0.5%增至7.3%，相應(yīng)超重、肥胖人數(shù)也由615萬人增至3496萬人。
隨著兒童超重和肥胖的發(fā)病率增加，必然亦會增加將來中國T2DM的發(fā)病率。另外根據(jù)我國2002年《中國居民營養(yǎng)與健康狀況調(diào)查結(jié)果》顯示，我國5-17歲兒童糖尿病患病率為0.19%，其中城市為0.25%，農(nóng)村為0.17% 。
2013年針對北京市3個(gè)區(qū)、縣17所中小學(xué)的1896名6-18歲肥胖中小學(xué)生的健康評估體檢顯示，肥胖學(xué)生高血糖檢出率為66.6%，比2007年的57.6%增加9%，而2004年為13.4%，近10年呈現(xiàn)高發(fā)趨勢。
另外北京市兒童血壓研究發(fā)現(xiàn)，兒童期肥胖及體脂成分超標(biāo)的兒童，成年后發(fā)生糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)是正常體重兒童的2.7倍；兒童期肥胖或體脂成分超標(biāo)，成年后仍然肥胖的人群發(fā)生糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)是體重持續(xù)正常人群的4.3倍(PMID: 25754912)。
以上研究均顯示：兒童期高BMI水平與成年期T2DM發(fā)病增加(PMID: 28345789)，那么在兒童期針對這些超重/肥胖的兒童進(jìn)行適當(dāng)干預(yù)能否減少成年期T2DM的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)呢。
最新的一項(xiàng)研究觀察了兒童期至成年期超重狀態(tài)的變化與T2DM的風(fēng)險(xiǎn)(PMID: 28345789)，研究收集了62565名丹麥男性不同時(shí)期的身高，體重以及疾病狀況數(shù)據(jù)（7歲，13歲，以及成年前期【17-26歲】）。
其中超重定義為：7歲時(shí)：BMI ≥17.38kg/m2，13歲：BMI ≥21.82，成年前期(17-26歲)：BMI ≥25 kg/m2。肥胖定義為：7歲時(shí)：BMI ≥19.12 kg/m2，13歲：BMI ≥25.14 kg/m2，成年前期(17-26歲)： ≥28.31 kg/m2。
結(jié)果顯示：兒童期超重與成年期的T2DM發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)明顯增加，但是如果能在青春期前恢復(fù)正常的BMI，T2DM的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)與正常人相似。而且有研究顯示兒童期至成年期BMI的巨大變化與T2DM風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，且獨(dú)立于成年期BMI水平，即二組人群成年期均處于相似的BMI水平（肥胖狀態(tài)），但是在兒童期體重正常的那一組人群T2DM的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)更高。
以上均顯示：如果能在兒童期進(jìn)行早期干預(yù)，避免超重/肥胖的發(fā)生，可以減少將來T2DM的發(fā)病率。
那么，能否確定一個(gè)預(yù)測童年體重增加的關(guān)鍵窗口，從而為干預(yù)預(yù)防處于危險(xiǎn)中的兒童肥胖提供了機(jī)會。來自德國的一項(xiàng)研究(PMID: 30281992 )評估51505名兒童兒童時(shí)期(0到14歲)和青少年(15 - 18歲)時(shí)期BMI的動態(tài)變化。
結(jié)果顯示：1. 幾乎90% 3歲時(shí)肥胖的兒童在青春期超重或肥胖。2. 在肥胖的青少年中，BMI的快速增加發(fā)生在2到6歲之間。3. 出生體重較大的兒童，青春期發(fā)生超重/肥胖的風(fēng)險(xiǎn)要高于出生體重正常/較低的兒童【HR:155(95% CI,1.38 - 1.74)】。
這些數(shù)據(jù)表明，2～6歲是一個(gè)關(guān)鍵時(shí)期，這一期間體重加速增加預(yù)示著青春期超重或肥胖。雖然這項(xiàng)研究是健康的德國兒童，并且未具體說明他們的人種和族群，但仍對減少青少年肥胖以及T2DM的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)具有重要意義。
3、體力活動減少
體力活動水平的降低確實(shí)會增加T2DM發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，有研究顯示，1991年至2011年，我國成年人職業(yè)相關(guān)體育活動和家庭體育活動均顯著減少，2017年一項(xiàng)研究顯示：中國有2950萬T2DM歸因于體力活動水平低下。
其實(shí)關(guān)于針對糖尿病預(yù)防研究，前人已經(jīng)在這方面做了大量研究，而且成功入選了十大糖尿病研究的第二位(PMID: 29092776)。不管是芬蘭的DPS研究，還是中國的大慶研究，均顯示強(qiáng)化生活方式干預(yù)可以明顯減少糖尿病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，而且這種作用甚至可以持續(xù)長達(dá)十年之久(PMID: 23093136)。
除此之外，另外也有口服藥預(yù)防糖尿病的研究，包括DPP研究(二甲雙胍)，阿卡波糖（STOP-NIDDM研究）和DREAM研究（羅格列酮），均顯示可以不同程度的減少糖尿病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。
更有甚者，給予二聯(lián)甚至三聯(lián)藥物來對高危人群進(jìn)行糖尿病預(yù)防，近期發(fā)表在Lancet的一項(xiàng)回顧性研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：給予二甲雙胍+吡格列酮+GLP-1治療，平均隨訪32·09個(gè)月，糖尿病發(fā)生人數(shù)為0，而且高達(dá)77%的患者糖耐量恢復(fù)正常。
盡管如此，由于醫(yī)保費(fèi)用以及病人的接受程度，通過藥物進(jìn)行預(yù)防目前在臨床仍然難以推廣。而且考慮到生活方式干預(yù)的的經(jīng)濟(jì)性，而且療效顯著，而且目前我國經(jīng)常鍛煉的人群比例相當(dāng)?shù)停虼送ㄟ^改變生活方式降低與T2DM相關(guān)的過早死亡率具有巨大潛力。
糖尿病預(yù)防的展望
上述研究顯示：早期宮內(nèi)環(huán)境對于子代成年期T2DM的風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)，而且通過表觀遺傳學(xué)的改變以及表觀遺傳改變的代際間傳遞，加劇了中國糖尿病人群的增加，因此我們需要建立更加注重早期發(fā)育的預(yù)防T2DM的新模式，其包括孕前計(jì)劃和懷孕期間和產(chǎn)后的母嬰健康教育，以減少早期生長發(fā)育的危險(xiǎn)因素，以及表觀遺傳改變導(dǎo)致的T2DM流行。
中國兒童肥胖人群比例的增加，無疑也會使糖尿病的后備軍增加。開展兒童肥胖的三級預(yù)防，即面向全人群的普遍性預(yù)防、指向肥胖“易感環(huán)境”群體的針對性預(yù)防和精準(zhǔn)定向超重或肥胖個(gè)體的綜合性預(yù)防。
另外，生活方式治療一直是糖尿病最基礎(chǔ)的治療方法。全球多項(xiàng)研究表明，通過生活方式干預(yù)能夠有效控制糖尿病患者血糖水平，減緩糖尿病相關(guān)慢性并發(fā)癥的發(fā)生和發(fā)展。而且生活方式干預(yù)的的成本低廉，療效顯著，但是目前我國堅(jiān)持經(jīng)常鍛煉的人群比例仍然相當(dāng)?shù)?，因此通過加強(qiáng)改變生活方式降低與T2DM相關(guān)的過早死亡率具有巨大潛力。
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