1、病史介紹
患者男，65歲，2015年3月因出現(xiàn)“便血”癥狀前來就診。查體無異常體征。美國東部腫瘤協(xié)作組（ECOG）評分1分。
2、輔助檢查
?外院腸鏡（2015年3月）示：距肛緣約20~25 cm可見環(huán)周不規(guī)則潰瘍性病變，底不平，覆污穢苔，周圍粘膜環(huán)堤狀，鏡身可通過；距肛緣約28 cm見一枚亞蒂息肉，0.6 cm；距肛緣約3 cm可見一枚亞蒂息肉，1.0 cm；直腸散在多枚0.1~0.3 cm扁平息肉，表面光滑。腸鏡病理：乙狀結(jié)腸高級別絨毛管狀腺瘤，局部惡變。
?腫瘤標志物示：癌胚抗原（CEA）47.9 ng/mL、CA199：130.9 U/mL。
?腹部CT可見多發(fā)散在肝轉(zhuǎn)移病灶。
?基因狀況：未明。
3、既往史
否認高血壓、糖尿病、冠心病病史。腫瘤家族史：無。
4、診斷與分期
診斷：乙狀結(jié)腸癌（cT4aN+M1a, IVA期，肝轉(zhuǎn)移）。
5、初始治療
?外院給予FOLFOX方案（奧沙利鉑+5-氟尿嘧啶+亞葉酸鈣）治療4周期，期間不良反應(yīng)輕，僅發(fā)生1度神經(jīng)毒性。
?療效評價方面，原發(fā)灶狀況明顯好轉(zhuǎn)，腫瘤縮小。而肝臟轉(zhuǎn)移灶在3周期后評價時為部分消失、部分縮小，但到了4周期后肝轉(zhuǎn)移灶開始變大。與此同時，腫瘤標志物也具有與影像學(xué)相同的發(fā)展趨勢。3周期后下降CEA：36.34 ng/mL、CA199：48.95 U/mL；4周期后回升CEA：76.36 ng/mL、CA199：94.05 U/mL。
6、手術(shù)治療
?由于患者強烈要求行手術(shù)治療，于2015年6月15日給予腹腔鏡下高位前切除術(shù)及息肉電切術(shù)。術(shù)后病理示：乙狀結(jié)腸中分化腺癌，透漿膜，潰瘍浸潤型，中分化腺癌，斷端無癌，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（1/16枚）。免疫組化：Ki67（>70%），p53（>50%+），CDX2（70-90%+），GSTP1（灶狀+），EGFR（+++），VEGF（++），血管內(nèi)皮細胞CD34（+）其內(nèi)未見癌栓，淋巴管內(nèi)皮細胞D2-40（+）可見癌侵犯。術(shù)后分期為乙狀結(jié)腸癌（pT4aN1aM1a，ⅣA期，肝轉(zhuǎn)移）。
?術(shù)后一個半月復(fù)查，肝臟MRI顯示肝臟病灶增大、增多（圖1A, 1B）?；颊邽榍筮M一步治療就診我院。
A
B
圖1A、B：手術(shù)前后腹部CT對比。紅色剪頭所示為手術(shù)前原有病灶，黃色圓圈所示為手術(shù)后新發(fā)病灶。
7、二線治療
?就診我院后，對患者既往整體診療過程予以梳理。
?首先完善基因檢測，結(jié)果示：微衛(wèi)星穩(wěn)定(MSS)，RAS基因野生型，BRAF 基因野生型，HER2無擴增及突變，UGT1A1基因為6/7TA雜合多態(tài)性，STK11（LKB1）基因（F354L 種系突變）。
?MDT意見：患者在術(shù)前化療過程中肝臟病灶增大，術(shù)后肝臟病灶繼續(xù)增多增大，且分散在不同的肝段，目前無法根治性切除，建議轉(zhuǎn)化治療，如化療+靶向治療。但患者由于經(jīng)濟原因拒絕靶向治療，于2015年8月5日起行伊立替康+雷替曲塞方案化療（臨床試驗）。
?2周期后，療效評價為SD（圖2）。不良反應(yīng)為1度便秘、乏力。
圖2 二線治療前及2周期后腹部CT對比
?此時患者希望控制肝臟病灶的意愿較為強烈，溝通后在原治療方案基礎(chǔ)上加入了西妥昔單抗靶向治療。于2015年9月25日起行西妥昔單抗+伊立替康+雷替曲塞方案治療，6個周期后療效評價為PR（圖3）。
圖3 二線治療前及6周期后腹部CT對比
MDT討論---
肝膽外科：根據(jù)患者影像學(xué)評估顯示，肝內(nèi)病灶雖明顯變小，但還存在多發(fā)小病灶，難以達到NED，建議繼續(xù)全身治療，因目前沒有肝外轉(zhuǎn)移，故可考慮聯(lián)合肝動脈灌注化療。
腫瘤內(nèi)科：患者目前難以通過局部治療達到NED，目前聯(lián)合化療已6周期，療效達到平臺期，且體能下降。為更好的延緩疾病進展，建議采用有效方案當中耐受性好的治療藥物進行維持治療。同時考慮患者生物學(xué)行為較差，在選擇靶向藥物的同時選擇了耐受性較好的雷替曲塞進行維持。
8、后續(xù)治療
?3周期聯(lián)合維持治療后，體能仍下降不能耐受，由此僅給予單藥西妥昔單抗維持治療。
?2016年7月疾病進展，再引入既往有效的西妥昔單抗+伊立替康+雷替曲塞方案，2周期后疾病再次進展。
?后續(xù)患者因體能較差，無法耐受抗腫瘤治療，行最佳支持治療，2017年4月因疾病進展死亡。
思考點---
總結(jié)該例病例的整體診療過程，有幾個方面的問題值得思考。中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院結(jié)直腸癌MDT團隊也回顧性地進行了整理與探討：
1、對于本例這類初始可切除肝轉(zhuǎn)移的患者，最佳的術(shù)前治療方案是什么？應(yīng)制定什么樣的治療目標？
根據(jù)患者當時的各項檢查，對該患者進行初始治療前的評估：患者的原發(fā)灶和肝轉(zhuǎn)移灶均為初始可切除，治療目標為NED，但肝轉(zhuǎn)移灶的復(fù)發(fā)風(fēng)險評分（CRS）為3分，且原發(fā)灶沒有嚴重影響身體狀況的出血、梗阻癥狀，因此不建議外科手術(shù)切除原發(fā)灶?？紤]患者腫瘤的生物學(xué)行為和當前疾病發(fā)展情況，應(yīng)先行全身抗腫瘤治療，根據(jù)治療后轉(zhuǎn)歸決定后續(xù)治療手段。但遺憾的是當時并沒有行基因狀態(tài)檢測，對于預(yù)后判斷，術(shù)前治療方案選擇有一定影響。
2、術(shù)前治療療效為SD（增大）的情況下，后續(xù)治療如何選擇，是否更換方案繼續(xù)全身治療？如何決定手術(shù)聯(lián)合射頻消融等局部治療介入的時機？
此時，從療效評價RECIST標準來衡量，并未達到疾病進展（PD），但根據(jù)生物學(xué)行為和疾病發(fā)展現(xiàn)狀來看，全身治療效果并不理想。此時如仍以NED為目標，則應(yīng)該著重考慮對全身治療方案進行調(diào)整，甚至如果當時進行了基因檢測為RAS野生型，還應(yīng)建議加用西妥昔單抗等靶向治療，從而增加治療療效；而如果外科判斷肝臟轉(zhuǎn)移灶無法完全切除，則應(yīng)改為以姑息治療為目的的治療策略。
同時，疾病雖然未達到PD，但看到了發(fā)展趨勢，因此更應(yīng)該強調(diào)全身治療的重要性，在原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶未引起相關(guān)癥狀的前提下，手術(shù)或消融等局部治療并不急于介入。
3、對于不可切除的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者，針對肝臟的局部姑息治療是否能夠更好地控制病情？
對于僅存在不可切除肝轉(zhuǎn)移灶的結(jié)直腸癌患者來講，如果沒有相關(guān)癥狀，毀損性局部治療價值不大，但其他局部治療，如肝動脈灌注化療，國外上市的放射性核素內(nèi)照射治療等等，對于肝臟病灶的控制可能優(yōu)于全身治療，但目前證據(jù)尚不十分充分，今后在如何利用局部治療來更好地控制僅存的肝臟轉(zhuǎn)移等方面，仍有很多需要探索的空間，值得予以關(guān)注。
中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 結(jié)直腸癌MDT團隊 執(zhí)筆：腫瘤內(nèi)科 劉靜
