中華放射學(xué)雜志,2018,52( 9 ): 725-728.
肝細(xì)胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是原發(fā)性肝癌的最常見病理類型，占85%~90%。目前，全球各國(guó)和地區(qū)均積極制定適合自身國(guó)情的HCC臨床實(shí)踐指南，主要包括美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南、美國(guó)肝病研究學(xué)會(huì)（American Association for the Study of Liver Diseases，AASLD）指南、歐洲肝病研究學(xué)會(huì)（European Association for the Study of the Liver，EASL）指南、亞太肝病研究學(xué)會(huì)（Asian Pacific Association for the Study of the Liver，APASL）指南、日本肝病學(xué)會(huì)（Japan Society of Hepatology，JSH）指南、韓國(guó)肝癌研究組（Korean Liver Cancer Study Group，KLCSG）和國(guó)立癌癥中心（National Cancer Center，NCC）指南等。2011年，中國(guó)衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會(huì)（原衛(wèi)生部）頒布了原發(fā)性肝癌診療規(guī)范（以下簡(jiǎn)稱規(guī)范），并于2017年修訂更新[1,2]。這些指南和規(guī)范均由多學(xué)科專家團(tuán)隊(duì)結(jié)合最新循證醫(yī)學(xué)證據(jù)經(jīng)充分討論而建立，并定期更新，對(duì)規(guī)范和指導(dǎo)HCC的臨床實(shí)踐起到了積極推動(dòng)作用。影像檢查是高危人群中HCC篩查及診斷的主要方法。全球不同地區(qū)HCC發(fā)病率不一，基礎(chǔ)肝病背景也顯著不同，導(dǎo)致篩查方案、檢查技術(shù)及診斷流程均有很大差異[3]。筆者通過深入解讀我國(guó)2017年版規(guī)范相關(guān)內(nèi)容，并與國(guó)際診斷指南進(jìn)行對(duì)比，旨在提高對(duì)HCC的診斷水平。
一、2017年版診療規(guī)范解讀
1．篩查監(jiān)測(cè)：
2017年版規(guī)范中明確提出，我國(guó)HCC的高危人群主要包括：乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）和（或）丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV）感染、長(zhǎng)期酗酒、非酒精脂肪性肝炎、食用被黃曲霉毒素污染的食物、各種原因引起的肝硬化以及有肝癌家族史等患者。超聲（ultrasonography，US）聯(lián)合甲胎蛋白（alpha-fetoprotein，AFP）是篩查監(jiān)測(cè)HCC的主要手段。對(duì)US檢查陰性但AFP持續(xù)升高者需進(jìn)一步行動(dòng)態(tài)增強(qiáng)影像掃描；仍為陰性者，在排除妊娠、活動(dòng)性肝病、生殖胚胎源性腫瘤以及消化道癌的前提下，需要密切隨訪AFP水平以及每隔2~3個(gè)月進(jìn)行一次影像復(fù)查[2]。
2．診斷工具：
對(duì)于超聲篩查檢出的結(jié)節(jié)，2017年版規(guī)范推薦了4種診斷工具，包括超聲增強(qiáng)造影（contrast-enhanced ultrasonography，CEUS）、動(dòng)態(tài)增強(qiáng)CT、Gd-DTPA動(dòng)態(tài)增強(qiáng)MRI、釓塞酸二鈉（gadoxetate disodium，Gd-EOB-DTPA）增強(qiáng)MRI（EOB-MRI），對(duì)CEUS對(duì)比劑的類型未做明確規(guī)定。PET-CT和單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)體層成像（single photon emission computed tomography，SPECT）-CT主要用于明確肝外轉(zhuǎn)移情況進(jìn)行分期，DSA基本被取代。2017年版規(guī)范更推崇HCC的無創(chuàng)性診斷理念，對(duì)穿刺活檢的實(shí)施有了更嚴(yán)格、精確的規(guī)定，明確了在高危人群中，對(duì)于直徑>2 cm的結(jié)節(jié)，如果上述4種影像檢查均無典型的HCC特征，則需進(jìn)行肝穿刺活檢；直徑≤ 2 cm結(jié)節(jié)，若上述4種影像檢查中≤ 1項(xiàng)有典型的HCC特征，可進(jìn)行肝穿刺活檢或每2~3個(gè)月間隔進(jìn)行影像隨訪[1,2]。
3．診斷路徑：
與2011年版規(guī)范比較，2017年版規(guī)范將AFP在診斷流程中刪除，主要依賴影像方法進(jìn)行HCC診斷，這與國(guó)際上的理念更為統(tǒng)一。在動(dòng)態(tài)增強(qiáng)影像上，HCC的典型表現(xiàn)為動(dòng)脈期顯著強(qiáng)化伴門靜脈期和（或）延遲期對(duì)比劑廓清（'快進(jìn)快出'）。在高危人群中，對(duì)于直徑>2 cm的結(jié)節(jié)，4項(xiàng)檢查中≥ 1項(xiàng)顯示有HCC典型特征，可做出HCC的臨床診斷；對(duì)于直徑≤ 2 cm結(jié)節(jié)，4項(xiàng)檢查中≥ 2項(xiàng)顯示有HCC典型特征，可做出臨床診斷。舊版規(guī)范中，對(duì)于≤ 1 cm的結(jié)節(jié)僅推薦隨訪監(jiān)測(cè)，不做診斷要求，但新版規(guī)范中則推薦積極診斷，這主要得益于以DWI為代表的MRI功能影像技術(shù)和肝膽特異性對(duì)比劑的臨床應(yīng)用提高了微小病灶的檢出率及定性診斷準(zhǔn)確性。
需要強(qiáng)調(diào)的是，上述HCC診斷路徑針對(duì)的是慢性病毒性肝炎、肝硬化等高危人群，并非普通人群；而且即使對(duì)于這類高危人群，也應(yīng)謹(jǐn)慎地除外其他常見的良性實(shí)性腫塊，如海綿狀血管瘤、肝臟局灶性結(jié)節(jié)增生（focal nodular hyperplasia，F(xiàn)NH）等，避免不必要的有創(chuàng)性檢查。
4．肝膽特異性對(duì)比劑：
與2011年版比較，2017年版規(guī)范新增了EOB-MRI作為一線診斷工具。Gd-EOB-DTPA是一種雙功能對(duì)比劑，既可以靜脈團(tuán)注得到血供信息，還可以通過肝細(xì)胞膜上的有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)多肽（organicanion transporting polypeptides，OATP）吸收進(jìn)入肝細(xì)胞（攝取率約50%），進(jìn)行肝膽特異期成像（延遲20 min）。大多數(shù)良性肝硬化結(jié)節(jié)可攝取Gd-EOB-DTPA，在肝膽特異期呈等或高信號(hào)；但約90%的HCC不能攝取Gd-EOB-DTPA，在肝膽特異期呈低信號(hào)。
釓貝葡胺（gadobenate dimeglumine，Gd-BOPTA）也是一種肝膽特異性對(duì)比劑，診斷原理與Gd-EOB-DTPA類似，肝細(xì)胞攝取率約5%，也可用于多期動(dòng)態(tài)增強(qiáng)掃描和肝膽特異期成像（延遲40~120 min，平均90 min）。Gd-EOB-DTPA與Gd-BOPTA對(duì)HCC的診斷效能無明顯差異，在臨床實(shí)踐中可結(jié)合醫(yī)院實(shí)際、綜合時(shí)間成本及患者個(gè)體化問題靈活選擇應(yīng)用。
肝膽特異性對(duì)比劑對(duì)檢出乏血供HCC和直徑1 cm以下的微小HCC極具優(yōu)勢(shì)[4]，有助于HCC與肝腺瘤及FNH的鑒別。肝腺瘤在肝膽特異期多為稍低信號(hào)（部分炎癥型和β-catenin突變型可呈稍高信號(hào)），F(xiàn)NH則多為高信號(hào)（尤其是環(huán)形高信號(hào)更具特異性）。但價(jià)格較為昂貴，技術(shù)操作相對(duì)復(fù)雜，病灶顯示受肝功能影響，因缺少傳統(tǒng)意義上的延遲期而影響包膜顯示，嚴(yán)格的HCC診斷標(biāo)準(zhǔn)尚未完全統(tǒng)一，圖像判讀經(jīng)驗(yàn)還有待進(jìn)一步積累[5,6]。
二、歐美地區(qū)HCC診斷指南
1．NCCN指南：
高危人群包括肝硬化和HBV攜帶者，推薦間隔6~12個(gè)月監(jiān)測(cè)US聯(lián)合AFP。對(duì)于AFP持續(xù)升高但US未檢出結(jié)節(jié)者，應(yīng)進(jìn)一步行增強(qiáng)CT或MRI檢查。推薦診斷工具包括增強(qiáng)CT和動(dòng)態(tài)MRI。對(duì)于直徑≤ 1 cm結(jié)節(jié)，不做診斷要求，但需采用增強(qiáng)CT、MRI或CEUS進(jìn)行嚴(yán)密監(jiān)測(cè)隨訪（3~6個(gè)月間隔，持續(xù)2年）。對(duì)于直徑>1 cm結(jié)節(jié)，需進(jìn)行增強(qiáng)CT或MRI檢查，2種檢查結(jié)果均陽性可確診為HCC；1種檢查結(jié)果陽性需要行另一種增強(qiáng)影像檢查；如檢查結(jié)果為陰性，直徑>2 cm者行穿刺活檢，直徑為1~2 cm者可穿刺活檢或間隔3個(gè)月行增強(qiáng)影像監(jiān)測(cè)[7,8,9]。
2．AASLD指南：
僅將肝硬化列為高危人群，推薦US 6個(gè)月間隔篩查監(jiān)測(cè)，聯(lián)合或不聯(lián)合AFP。推薦診斷工具包括增強(qiáng)CT和動(dòng)態(tài)MRI。對(duì)于直徑≤ 1 cm結(jié)節(jié)，采用US隨訪（間隔3個(gè)月）。對(duì)于>直徑1 cm結(jié)節(jié)，經(jīng)≥ 1種影像檢查結(jié)果顯示為'快進(jìn)快出'強(qiáng)化者即可診斷為HCC；如二者檢查結(jié)果均為陰性，需行穿刺活檢[10]。
3．EASL指南：
內(nèi)容與AASLD指南類似，只是對(duì)于直徑≤1 cm結(jié)節(jié)的隨訪間隔為4個(gè)月，均未將CEUS作為診斷工具，這是由于肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌在CEUS可表現(xiàn)出與HCC類似的強(qiáng)化特征，導(dǎo)致假陽性[11,12]。直徑≥ 2 cm結(jié)節(jié)推薦行增強(qiáng)CT或MRI，≥ 1種檢查結(jié)果顯示為'快進(jìn)快出'強(qiáng)化者即可診斷HCC，如二者均陰性需進(jìn)行穿刺活檢。對(duì)于直徑1~2 cm的結(jié)節(jié)，要求必須同時(shí)行CT和MRI檢查（減少假陰性），≥ 1種檢查結(jié)果為陽性即可診斷，如二者均為陰性，需進(jìn)行穿刺活檢。
三、亞太地區(qū)HCC診斷指南
1．APASL指南：
2017版APASL指南中的高危人群包括肝硬化和HBV患者，推薦間隔6個(gè)月行US聯(lián)合AFP檢查監(jiān)測(cè)。推薦診斷工具包括增強(qiáng)CT、動(dòng)態(tài)MRI和EOB-MRI，CEUS僅列為二線診斷工具，且對(duì)比劑僅限定為Sonazoid。在增強(qiáng)CT和動(dòng)態(tài)MRI上表現(xiàn)為'快進(jìn)快出'強(qiáng)化者，不管結(jié)節(jié)大小，即可診斷為HCC；不表現(xiàn)為'快進(jìn)快出'強(qiáng)化者，直徑≥ 1 cm結(jié)節(jié)，動(dòng)脈期無強(qiáng)化或動(dòng)脈期強(qiáng)化但無對(duì)比劑廓清者，推薦行穿刺活檢；直徑<1 cm結(jié)節(jié)推薦間隔3~6個(gè)月行增強(qiáng)CT、動(dòng)態(tài)MRI檢查隨訪。
在EOB-MRI上，APASL指南強(qiáng)調(diào)需在門靜脈期圖像上判定病灶對(duì)比劑'廓清'，因?yàn)樵谝菩衅冢? min）肝實(shí)質(zhì)已出現(xiàn)強(qiáng)化，可表現(xiàn)為病灶假性廓清，導(dǎo)致假陽性。診斷分為以下4種情況：（1）動(dòng)脈期強(qiáng)化、伴對(duì)比劑廓清，可確診為HCC；（2）動(dòng)脈期強(qiáng)化、無對(duì)比劑廓清、肝膽特異期低信號(hào)，可確診為HCC；（3）動(dòng)脈期無強(qiáng)化、肝膽特異期出現(xiàn)等或高信號(hào)，推薦間隔6個(gè)月行US隨訪；（4）動(dòng)脈期無強(qiáng)化、肝膽特異期低信號(hào)，推薦行CEUS檢查；CEUS仍無法明確者，直徑≥ 1 cm結(jié)節(jié)推薦行穿刺活檢，直徑<1 cm結(jié)節(jié)推薦行EOB-MRI或間隔3~6個(gè)月行增強(qiáng)CT隨訪[12]。
2．JSH指南：
于2007年首次推出，最新版于2014年修訂，比其他指南更為嚴(yán)格[13,14]。高危人群包括肝硬化、HBV和HCV患者，又將HBV和HCV后肝硬化定義為極高危人群。對(duì)高危人群，JSH指南中推薦間隔6個(gè)月行US聯(lián)合多種血清學(xué)標(biāo)志物監(jiān)測(cè)，血清學(xué)標(biāo)志物包括AFP、甲胎蛋白異質(zhì)體AFP-L3、維生素K缺乏誘導(dǎo)凝血酶原Ⅱ等。對(duì)極高危人群，隨訪間隔縮短為3~4個(gè)月，同時(shí)建議每6~12個(gè)月行動(dòng)態(tài)增強(qiáng)CT或MRI檢查。對(duì)于有條件的肝癌?？漆t(yī)療中心，推薦將EOB-MRI作為一線篩查及診斷工具，可以替代增強(qiáng)CT。另外還推薦了補(bǔ)充影像檢查方法，包括超順磁性氧化鐵增強(qiáng)MRI、CEUS和CT血管成像。
2014版JSH指南中細(xì)化了EOB-MRI的診斷流程，具體內(nèi)容包括：（1）動(dòng)脈期強(qiáng)化，伴對(duì)比劑廓清，可確診為HCC。（2）動(dòng)脈期強(qiáng)化，無對(duì)比劑廓清，肝膽特異期呈低信號(hào)，結(jié)合其他序列或影像方法除外高流量血管瘤，可確診為HCC。（3）動(dòng)脈期強(qiáng)化，無對(duì)比劑廓清，肝膽特異期呈等或高信號(hào)，需行穿刺活檢。（4）動(dòng)脈期無強(qiáng)化，肝膽特異期低信號(hào)，推薦CEUS。CEUS顯示動(dòng)脈期強(qiáng)化和Kupffer期缺損可確診為HCC；不能確診的直徑≥ 1.0~1.5 cm結(jié)節(jié)行穿刺活檢，<1.0~1.5 cm結(jié)節(jié)間隔3~6個(gè)月行EOB-MRI隨訪。（5）動(dòng)脈期無強(qiáng)化，在肝膽期呈等或高信號(hào)者，再次進(jìn)入常規(guī)隨訪流程。
3．KLCSG-NCC指南：
于2003年提出，并于2014年更新。高危人群包括肝硬化、HBV和HCV患者。推薦的診斷工具包括增強(qiáng)CT、MRI和EOB-MRI，未包括CEUS。與AASLD指南不同，KLCSG-NCC允許在門靜脈期和移行期評(píng)價(jià)EOB-MRI上病灶內(nèi)對(duì)比劑廓清情況。對(duì)于直徑≥ 1 cm結(jié)節(jié)，≥ 1種影像檢查顯示為'快進(jìn)快出'可診斷為HCC，否則需進(jìn)行穿刺活檢；對(duì)于直徑<1 cm結(jié)節(jié)，必須同時(shí)滿足≥ 2種影像檢查顯示HCC特征，且伴有AFP持續(xù)升高（肝炎活動(dòng)已控制）才能診斷HCC，否則需進(jìn)行穿刺活檢[15,16]。
四、國(guó)際指南與國(guó)內(nèi)規(guī)范的比較
目前國(guó)際指南與國(guó)內(nèi)規(guī)范均提倡采用以影像檢查為主導(dǎo)的無創(chuàng)性診斷理念，基于顯示血供特征的動(dòng)態(tài)增強(qiáng)影像技術(shù)已經(jīng)成為HCC的主要診斷方法，但國(guó)際指南與國(guó)內(nèi)規(guī)范中對(duì)HCC的篩查監(jiān)測(cè)和診斷流程仍存在較大差異（表1，表2）。
與歐美地區(qū)指南相比，亞太地區(qū)指南和國(guó)內(nèi)規(guī)范中的HCC監(jiān)測(cè)方案更為嚴(yán)格，均聯(lián)合了US和血清學(xué)指標(biāo)，并將EOB-MRI作為一線診斷工具，積極提倡對(duì)直徑<1 cm結(jié)節(jié)進(jìn)行定性診斷。這是由于在東方人群中，約80%的HCC經(jīng)歷了由再生結(jié)節(jié)到異型增生結(jié)節(jié)再癌變?yōu)镠CC的過程。肝硬化結(jié)節(jié)多步癌變過程中，除了血供改變，還存在細(xì)胞密度、鐵含量等變化，這構(gòu)成了MRI多模態(tài)成像的病理基礎(chǔ)，是對(duì)動(dòng)態(tài)增強(qiáng)影像技術(shù)的重要補(bǔ)充[17,18]。肝細(xì)胞膜表面OATP表達(dá)的減低要先于門靜脈血流減少和完全性動(dòng)脈血流增加，使得EOB-MRI對(duì)不表現(xiàn)為典型'快進(jìn)快出'強(qiáng)化的HCC具有診斷優(yōu)勢(shì)。肝硬化背景下HCC的診斷，保持盡可能高的敏感性與合理的高特異性，更有助于實(shí)現(xiàn)HCC的根治性治療（射頻消融術(shù)、手術(shù)切除等），使患者獲益。
需要強(qiáng)調(diào)的是，2017版診療規(guī)范所推薦的是基本規(guī)范，鑒于國(guó)內(nèi)各地區(qū)醫(yī)療水平不均衡，診斷流程未做進(jìn)一步細(xì)致的規(guī)定，在臨床實(shí)踐中應(yīng)結(jié)合醫(yī)院實(shí)際靈活掌握應(yīng)用。另外，2017版規(guī)范仍然基于專家共識(shí)層面，循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的強(qiáng)度還有待提高，尤其是缺少高質(zhì)量的基于中國(guó)人群的臨床研究數(shù)據(jù)支持，在后續(xù)推廣使用中還需要更進(jìn)一步的科學(xué)驗(yàn)證。
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