導語
疏血通注射液在促進缺血性腦血管病患者神經(jīng)功能恢復方面具有較好的療效。
來源：中醫(yī)雜志[J].2018，59（2）：175-179
中華中醫(yī)藥學會內(nèi)科分會
1 背景
疏血通注射液是治療缺血性腦血管病的中藥注射劑，自2001年取得國藥準字批準文號(國藥準字Z20010100)以來，已廣泛應用于臨床[1]。檢索2001年1月至2016年9月期間的文獻，共得到疏血通注射液治療缺血性腦血管病的臨床研究文獻141篇，其中治療腦梗死急性期文獻99篇，包含61項隨機對照試驗。疏血通注射液在促進缺血性腦血管病患者神經(jīng)功能恢復方面具有較好的療效;同時，對比部分同類活血化瘀中藥注射液，疏血通注射液在藥物經(jīng)濟學成本-效益方面具有一定的優(yōu)勢[2]。為了服務臨床醫(yī)師，指導其合理安全使用疏血通注射液，中華中醫(yī)藥學會委托內(nèi)科分會組織相關專家起草了《疏血通注射液治療缺血性腦血管病臨床應用專家共識》。
2 共識編制方法與過程
本共識以“疏血通”為關鍵詞檢索了萬方、CNKI、VIP、SinoMed、Medline等數(shù)據(jù)庫，系統(tǒng)收集現(xiàn)有的文獻證據(jù)，并參考疏血通注射液新藥研發(fā)、審批過程中的相關資料。通過標題、摘要、全文的方式篩選文獻;使用AMSTAR量表[3]、Cochrane評價工具[4]、CAMARADES清單[5]工具評價文獻質量;基于上述文獻證據(jù)，圍繞疏血通臨床應用中的關鍵問題，制作第一輪專家問卷;基于文獻證據(jù)與第一輪專家問卷調(diào)查結果形成專家共識初稿;然后以專家訪談、會議研討等方法對共識初稿進行修訂，形成修訂稿;在此基礎上進行第二輪專家問卷，匯總二輪專家意見完善共識;最后，組織專家論證會，形成本共識終稿。工作組后續(xù)將基于新證據(jù)，定期更新和完善本共識。
3 中醫(yī)理論基礎
腦血管病屬中醫(yī)學“中風病”范疇，其病位在腦髓血脈，病性屬本虛標實，急性期以風、火、痰、瘀等標實證候為主[6-7]。缺血性中風證候要素及演變規(guī)律研究發(fā)現(xiàn)，風、火、痰、瘀、氣虛、陰虛是常見證候要素，血瘀證是缺血性中風的核心病機，貫穿疾病始終[8-11]。采用《缺血性中風證候要素診斷量表》，對證候演變與中風病臨床結局的關系進行分析，發(fā)現(xiàn)血瘀證是影響缺血性中風預后的獨立危險因素，臨床上積極采取活血化瘀治療有助于改善預后[12]。因此，臨床治療腦梗死時應注重針對核心病機血瘀，積極采用活血化瘀治療。
疏血通注射液以水蛭和地龍為主要原料。水蛭味咸苦，性平，擅破血、逐瘀、通經(jīng)，《神農(nóng)本草經(jīng)》記載其“主逐惡血、瘀血、月閉，破血瘕積聚，無子，利水道”[13]，《中華人民共和國藥典》載其“用于血瘀閉經(jīng)，癥瘕痞塊，中風偏癱，跌撲損傷”[14]。地龍味咸，性寒，擅通經(jīng)活絡、熄風通脈，《中華本草》載其主治“中風偏癱”[15]。兩藥配伍，共奏活血化瘀、熄風通絡之功，對腦梗死的核心病機血瘀具有獨特的治療作用。
4 藥學研究基礎
4.1 物質基礎
疏血通注射液主要化學成分為多肽類、游離單糖類、寡糖類、寡糖肽類和內(nèi)源性小分子等[16]。疏血通注射液中的小分子多肽類單體成分具有明顯的抗凝、抑制血小板聚集作用。
4.2 藥理作用
藥理學研究表明，疏血通注射液的主要藥理作用如下:1)提高血漿組織型纖溶酶原激活物(tPA)水平，促進纖維蛋白溶解[17-18];2)延長血液凝血酶原時間(PT)、部分凝血活酶時間(APTT)和凝血酶時間(TT)，具有一定的抗凝作用[19-21];3)降低血液血栓烷B2(TXB2)，提高6-酮-前列腺素1α(6-酮-PGF1α)水平，抑制血小板聚集，抗血栓形成[19，22];4)降低血漿白細胞介素-6(IL-6)、腫瘤壞死因子α(TNF-α)和C反應蛋白(CRP)等水平，抑制炎癥反應，保護血管內(nèi)皮細胞[23-25];5)抑制缺血所致腦神經(jīng)細胞凋亡，發(fā)揮神經(jīng)保護作用[26-27];6)促進腦側支循環(huán)開放及血管新生，增加腦供血，減少梗死范圍[28-29]。
4.3 急性毒性實驗
小鼠靜脈注射疏血通最大給藥量為提取物凍干粉9.375g/kg，相當于生藥量62.5g/kg，為臨床成人用量的1250倍;Beagle犬靜脈注射最大給藥劑量為提取物凍干粉3.83g/kg，相當于生藥量25.53g/kg，為臨床成人用量的510倍。犬毒性主要表現(xiàn)為一過性呼吸急促、肌顫、嘔吐，15天后剖檢實驗動物，未發(fā)現(xiàn)臟器受損。
4.4 長期毒性實驗
SD大鼠連續(xù)90天靜脈注射疏血通提取物凍干粉低劑量0.06g/kg和中劑量0.3g/kg(分別相當于生藥量0.36g/kg和1.8g/kg，為臨床成人用量的8倍和40倍)，大鼠血液、血液生化、臟器組織形態(tài)學指標未見明顯異常;高劑量0.9g/kg(相當于生藥量5.4g/kg，為臨床成人用量的120倍)時對血管有一定刺激作用。Beagle犬的長期毒性實驗分別靜脈給予提取物凍干粉低劑量(0.03g/kg)、中劑量(0.15g/kg)、高劑量(0.75g/kg)，分別相當于臨床成人用量的4、20、100倍，連續(xù)90天，各給藥組尿液檢測及血液生化學檢測未見異常;血纖維蛋白原含量降低，出現(xiàn)一過性紅細胞計數(shù)和血紅蛋白降低，可自行恢復，判斷與藥效作用有關;各臟器病理組織學檢查均未見明顯藥物毒性相關改變。根據(jù)結果，判定疏血通凍干粉無毒作用劑量為0.15g／kg，為臨床成人用量的20倍。
4.5 制劑安全性實驗
疏血通注射液小鼠、大鼠、豚鼠主動和被動過敏實驗，未發(fā)現(xiàn)有過敏反應;家兔實驗觀察臨床使用最大濃度(1.8mg/ml)，未見溶血、刺激性反應。
5 臨床應用要點
5.1 適應證
5.1.1疾病分期 有系統(tǒng)綜述[30]分析了疏血通注射液治療急性腦梗死的13項隨機對照試驗，共納入了1296例患者，結果顯示，在近期療效(14~20天)中，疏血通注射液改善神經(jīng)功能優(yōu)于對照組[OR=2.82，95%CI(2.17，3.67)]，提示疏血通注射液有助于改善急性腦梗死的神經(jīng)功能。也有研究通過Meta分析[31]分析了疏血通注射液治療進展性腦梗死的11項隨機對照試驗，共納入了972例患者，結果顯示，在總有效率[OR=4.46，95%CI(3.02，6.59)]和改善神經(jīng)功能[MD=5.86，95%CI(4.80，6.93)]方面，疏血通注射液優(yōu)于單純常規(guī)治療。另有一項前瞻性隊列研究[2]表明，疏血通注射液對比其他同類活血化瘀注射液，能提高發(fā)病90天的患者的神經(jīng)功能(P=0.0110)和日常生活能力(P=0.0143)。
5.1.2 疾病分型 一項前瞻性隊列研究[32]提示，疏血通注射液能改善TOAST分型中大動脈粥樣硬化性卒中、心源性栓塞和小動脈卒中患者第14天神經(jīng)功能，其中對于小動脈卒中的改善最為明顯。
5.1.3 中醫(yī)證候 既往關于疏血通注射液治療急性腦梗死的臨床研究大多數(shù)未進行辨證[30]，只有少數(shù)研究在納入標準中對證候作了明確的規(guī)定，主要對血瘀證與瘀血阻絡證的患者進行了療效評價[33-34]。病證結合對于中醫(yī)藥治療腦卒中具有重要的理論與實踐意義，血瘀是貫穿缺血性中風疾病始終的核心病機，在活血化瘀的基礎上，針對其他證候要素進行綜合辨治是提高臨床療效的關鍵。
5. 1. 4 共識意見 1)推薦疏血通注射液用于腦梗死急性期，包括進展性或復發(fā)性腦梗死;若腦梗死恢復期患者仍存在明顯的神經(jīng)功能缺損癥狀，或再次出現(xiàn)發(fā)作性眩暈、肢體麻木、力弱等癥狀時，建議使用疏血通注射液。2)按照國際缺血性腦血管病的分型，疏血通注射液可以應用于急性腦梗死OCSP與TOAST各類亞型。3)疏血通注射液可應用于缺血性中風病中經(jīng)絡(不存在意識障礙)與中臟腑(存在意識障礙)。4)在應用疏血通注射液的基礎上，建議結合其他證候要素特點如內(nèi)風、內(nèi)火、痰濕、氣虛、陰虛等，聯(lián)合其他功效的中成藥或中藥湯劑進行辨證治療。
5.2 禁忌證
疏血通注射液的禁忌證包括：1)有本藥物及主要成分過敏史者;2)妊娠期婦女;3)有出血傾向者;4)3個月內(nèi)有嚴重內(nèi)出血史者;5)10天內(nèi)發(fā)生嚴重創(chuàng)傷或有大手術史者。
5.3 干預時點與用法用量
5. 3. 1 干預時點 干預時點是影響急性腦梗死治療效果的關鍵，減少“發(fā)病-治療”的時間延誤，盡早給予有效的治療措施，有助于減少神經(jīng)細胞損傷，提高患者的遠期功能恢復。一項非隨機對照試驗[35]比較了疏血通注射液治療不同發(fā)病時間腦梗死的療效差異，結果顯示，在24h內(nèi)開始治療，可獲得更佳的神經(jīng)功能恢復及生活狀態(tài)。
5. 3. 2 用藥劑量 有多項臨床研究[36-40]顯示，在(4~10)ml/d的劑量區(qū)間內(nèi)，疏血通注射液在改善神經(jīng)功能缺損、提高日常生活能力、總有效率、顯效率方面的效果與劑量成正相關，且隨著劑量增加，并不增加出血風險?；贖IS數(shù)據(jù)的真實世界研究[41]還發(fā)現(xiàn)，超說明書劑量(>6ml/d)并不會對患者用藥前后門冬氨酸氨基轉移酶變化帶來影響。
5. 3. 3 用藥療程 目前尚缺乏比較疏血通注射液不同療程對療效影響的臨床研究。在一項納入13項隨機對照試驗的Meta分析[30]中，疏血通注射液應用的療程為14~20天。
5. 3. 4 共識意見 1)疏血通注射液治療缺血性腦血管病的干預時點應盡量前移，可在發(fā)病24h以內(nèi)啟動治療;若為接受靜脈溶栓治療者，應推遲到溶栓24h以后。2)建議按照說明書用藥劑量(6ml/d)，特殊情況下，可根據(jù)患者病情和文獻依據(jù)適當進行劑量調(diào)整，如伴有高纖維蛋白原血癥者可以適當增加用藥劑量。3)用藥療程建議為7~14天，若病情進展或存在高纖凝狀態(tài)時可適當延長。
5. 4 合并用藥
疏血通注射液具有抗凝與抑制血小板聚集的作用，因此，在合并使用其他具有抗凝、抗血小板或溶栓作用的藥物時，疏血通注射液的療效和出血風險是臨床中極為關注的問題。
5.4.1 合用抗血小板藥物 常用的抗血小板藥物包括阿司匹林和氯吡格雷。疏血通注射液聯(lián)合阿司匹林治療急性腦梗死的3項隨機對照試驗[42-44]，共納入390例急性腦梗死患者，結果提示疏血通注射液聯(lián)合阿司匹林優(yōu)于單純使用阿司匹林;另有5項隨機對照試驗[45-49]評價了疏血通注射液聯(lián)合氯吡格雷治療急性腦梗死的有效性，共納入518例急性腦梗死患者，結果提示疏血通注射液聯(lián)合氯吡格雷優(yōu)于單純使用氯吡格雷。
關于疏血通注射液合用抗血小板藥物的出血風險，研究[42-44]表明，疏血通注射液聯(lián)合阿司匹林不增加患者的出血出險，具有較好的安全性;有一項研究報道了疏血通注射液聯(lián)合氯吡格雷對比單獨應用氯吡格雷治療急性腦梗死，兩組均于靜脈滴注處發(fā)生皮膚瘀斑，但組間比較差異無統(tǒng)計學意義[49]。
5.4. 2 合用抗凝藥物 對于存在嚴重凝血功能異常，特別是高纖維蛋白原血癥等高凝狀態(tài)的患者，或合并房顫、血栓性疾病者，臨床常應用華法林、低分子肝素或新型抗凝藥，該類患者聯(lián)合應用疏血通注射液的有效性與安全性是臨床關注的重點。
目前有8項關于疏血通注射液聯(lián)合低分子肝素鈣治療急性腦梗死的隨機對照試驗[50-57]結果表明，聯(lián)合用藥組在提高總有效率和改善神經(jīng)功能方面均優(yōu)于對照組;其中有5項研究[51-52，55-57]表明，兩組均未發(fā)生不良反應，另有1項研究[56]報道了治療組8例出現(xiàn)了注射部位皮下瘀斑，對照組5例出現(xiàn)瘀斑，兩組均未發(fā)生嚴重不良反應;同時，疏血通注射液聯(lián)合低分子肝素鈣能延長PT和APTT，升高國際標準化比率(INR)，但不超出正常值范圍。
5.4.3 共識意見 1) 疏血通注射液可與阿司匹林或氯吡格雷聯(lián)合使用;如在兩種以上抗血小板藥物基礎上聯(lián)合應用疏血通注射液，應加強凝血指標及不良反應監(jiān)測。2)疏血通注射液可與低分子肝素鈣聯(lián)合使用，但應提前對患者的出血風險進行評估，監(jiān)測凝血功能。3)目前尚無證據(jù)支持疏血通注射液與動靜脈溶栓聯(lián)合治療，疏血通注射液治療的啟動時點應推遲到溶栓24h之后。
5.5 安全性
5.5.1 不良反應 一項疏血通注射液注冊登記式醫(yī)院集中監(jiān)測結合巢式病例對照研究[58]在全國61家醫(yī)院共納入了32546例受試者，結果發(fā)現(xiàn)不良反應共64例(1.97‰)，屬于偶見不良反應;多發(fā)生在用藥后30min內(nèi)(40.6%)，以過敏反應為主。64例不良反應中判定為肯定有關2例(0.06‰)，很可能有關19例(0.58‰)，可能有關43例(1.32‰);包含1例嚴重不良反應(0.03‰)，屬于非常罕見不良反應，表現(xiàn)為用藥5天后大便潛血和尿潛血試驗陽性，導致住院時間延長。按發(fā)生頻次計算，共出現(xiàn)183次不良反應，發(fā)生頻次前10位的不良反應分別為皮膚瘙癢(35次，19.13%)、皮疹(24次，13.11%)、感冒癥狀(10次，5.46%)、過敏樣反應(8次，4.37%)、呼吸困難(7次，3.83%)、心悸(7次，3.83%)、頭痛(6次，3.28%)、胸悶(6次，3.28%)、皮膚腫脹(5次，2.73%)、頭暈(5次，2.73%)，另外還包括惡心、高熱、寒戰(zhàn)、低熱、紅斑、結膜充血、結膜炎等不良反應。
對發(fā)生不良反應的相關因素進行分析發(fā)現(xiàn)，有過敏史/家族藥物過敏史、配液后放置時間過長與不良反應具有相關性;用藥劑量、溶媒、原患疾病等未見相關性;與合用阿司匹林、奧扎格雷鈉、前列地爾、依達拉奉、長春西汀、神經(jīng)節(jié)苷酯、甲鈷胺等藥物也未見相關性[58-59]。
5.5.2對肝腎功能的影響 疏血通注射液的體內(nèi)代謝機制及途徑尚無文獻說明，結合基于18家大型三級醫(yī)院HIS數(shù)據(jù)庫的回顧性研究[60-61]發(fā)現(xiàn)，疏血通注射液對丙氨酸氨基轉移酶和血尿素氮均無顯著影響。
5.5.3 共識意見 1)存在個人或家族藥物過敏史者易發(fā)生不良反應，應謹慎使用。2)疏血通注射液應即配即用，避免長時間放置。3)首次滴注疏血通注射液，始用30min內(nèi)應<40滴>
6 藥物經(jīng)濟學
一項前瞻性隊列研究[2]選擇全國23家不同地區(qū)和不同等級醫(yī)院自然形成的疏血通注射液治療隊列625例，其他注射液治療隊列510例，運用成本-效果分析和成本-效用分析對其藥物經(jīng)濟學進行評價，結果顯示，在缺血性中風發(fā)病90天時，疏血通注射液治療隊列人均成本均低于其他注射液治療隊列患者，且效果、效用均高于其他注射液隊列，具有一定的成本-效果和成本-效用優(yōu)勢。
專家組組長：孫塑倫(中華中醫(yī)藥學會內(nèi)科分會)
執(zhí)筆人：高穎*，孫建寧，賴新星，董興魯，張斌龍
*通訊作者:gaoying973@126.com
專家組成員(按姓氏拼音排序)：
常靜玲(北京中醫(yī)藥大學東直門醫(yī)院)，陳志剛(北京中醫(yī)藥大學東方醫(yī)院)，高穎(北京中醫(yī)藥大學東直門醫(yī)院)，何麗云(中國中醫(yī)科學院中醫(yī)臨床基礎醫(yī)學研究所)，劉強(世界中醫(yī)藥學會聯(lián)合會)，孫建寧(北京中醫(yī)藥大學)，孫莉(吉林大學第一醫(yī)院)，王健(長春中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院)，王忠(中國中醫(yī)科學院中醫(yī)臨床基礎醫(yī)學研究所)，吳圣賢(北京中醫(yī)藥大學東直門醫(yī)院)，閆詠梅(陜西中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院)，楊文明(安徽中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院)，張宏偉(中國中醫(yī)科學院望)，張微微(中國人民解放軍陸軍總醫(yī)院)，趙建軍(長春中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院)，朱陵群(北京中醫(yī)藥大學東直門醫(yī)院)，鄒憶懷(北京中醫(yī)藥大學東直門醫(yī)院)
來源：中醫(yī)雜志[J].2018，59（2）：175-179
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