豬腎成功植入人體，但器官移植新時代還遠(yuǎn)未到來

客觀來看，目前只走了“萬里長征第一步”。

文｜頓雨婷

近日，多家外媒報道，美國紐約大學(xué)朗格尼醫(yī)學(xué)中心剛剛進(jìn)行了一項特殊的實(shí)驗——美國的一個醫(yī)學(xué)團(tuán)隊，成功將一個經(jīng)過基因編輯過的豬腎，移植到一名腦死亡的女性腎功能不全患者中，并且讓這名患者血肌酐恢復(fù)了正常，目前這顆新腎，過濾廢物和產(chǎn)生尿液的功能良好。

如果手術(shù)成功，這將表明豬的器官可以被安全地用于拯救人類生命。這不禁讓人好奇：這項手術(shù)的意義何在？豬為什么這么厲害啦？啥時候能用于臨床，讓廣大患者用上呢？

新瓶裝“舊酒”

目前，這個手術(shù)引發(fā)關(guān)注的原因在于具有一定創(chuàng)新意義——驗證了敲除α-gal的異種動物器官不會引起人體的超急性排斥反應(yīng)，異種器官移植技術(shù)發(fā)展更進(jìn)一步。

圖片來源：eGenesis.com

一般來說，器官移植可能會引起排斥反應(yīng)，有的排斥反應(yīng)發(fā)生的非?？烨覂矗鞴偻鶐讉€小時就會壞死，病人也會很快死亡。這即是超急性排斥反應(yīng)，常見于異種移植和同種器官移植出現(xiàn)血型不符、預(yù)存抗體的情況。

然而這項手術(shù)在專業(yè)的醫(yī)學(xué)界看來，這并不足以解決異種器官移植的全部問題，還有一定討巧和作秀的成分。

具體來看，首先受體是一名腦死亡的女性，在家屬同意后，醫(yī)生將豬腎移植到受體大腿的血管上，而非像正常器官移植那樣移植到髂內(nèi)動靜脈上，這僅僅方便了從外部觀察腎臟的外觀和功能狀態(tài)，并非是為給腎衰竭患者續(xù)命。

在后續(xù)被問及“這顆腎臟在患者身上成活了多久”這類問題時，主刀醫(yī)生也只是諱莫如深地表述：“效果超出我們的預(yù)想”、“你所期望的尿液量”、“肌酐恢復(fù)正?！?、“豬腎臟幾乎立刻生效了”。

據(jù)外媒報道，該實(shí)驗僅進(jìn)行了連續(xù)54小時的觀察后就結(jié)束了——而受體，那位已經(jīng)腦死亡的女性的生命維持設(shè)施也撤掉了，實(shí)驗結(jié)束了。如若實(shí)驗繼續(xù)，人體的急性排斥反應(yīng)可能會毀掉這顆豬腎，實(shí)驗也會宣告失敗，所謂的“異種器官用于人體移植的時代即將來臨”的論調(diào)也會被證偽。

歷史悠久的異種器官移植

異種器官移植為何能廣受關(guān)注呢？生命之初，人身體各項機(jī)能完好，如同一輛剛買來的新車；但隨著年齡的增長，新車變舊車，可能需要對其進(jìn)行“修修補(bǔ)補(bǔ)”。

但要修補(bǔ)人體的“零部件”，還需要實(shí)實(shí)在在的“器官”。它可能是人造器官（譬如人工關(guān)節(jié)和人工心臟），也可能是自體器官（譬如皮膚），也可能是同種器官以及異種器官，因此也就有了“器官移植”這項手術(shù)。

人類對器官移植的探索還要從幾百年前說起。17世紀(jì)時，就有人嘗試用動物血液給大失血的人類輸血，結(jié)果病人當(dāng)場死亡；上世紀(jì)初，醫(yī)生也加大了對異種器官的探索，將兔腎移植給腎臟發(fā)育不全的小孩體內(nèi)；隨后，其他醫(yī)生們也開始從山羊、豬以及靈長類動物身上尋找人類器官的來源，但因為人體對異種器官的強(qiáng)烈免疫反應(yīng)，足以致其死亡。

人類終于認(rèn)識到，異種器官移植會引起非常嚴(yán)重的排斥反應(yīng)；此后，人們開始專注于人體器官移植的試驗，并在1954年完成了人類首例成功的腎移植手術(shù)，因捐獻(xiàn)者和接受者為同卵雙胞胎兄弟，所以完全沒有排斥反應(yīng)。

然而，并非每個患者這么幸運(yùn)，后續(xù)人體器官移植更多的還是依賴異體器官，解決排斥反應(yīng)是關(guān)鍵。

據(jù)悉，目前主要的解決辦法是在術(shù)前進(jìn)行ABO血型、HLA配型，以及淋巴細(xì)胞毒交叉配合試驗，以選擇那些供體和受體之間排斥反應(yīng)最輕微的進(jìn)行移植。但接受器官移植的患者還需終身服用免疫抑制劑（如環(huán)孢素、皮質(zhì)類固醇、硫唑嘌呤等），以壓制自身免疫系統(tǒng)對外來器官的排斥。代價就是感染性免疫力會降低，從而易患病。

如今，這樣一套“配型——終身服藥”的同種異體器官移植方法已經(jīng)成為臨床上的器官移植常規(guī)。

但現(xiàn)在需要接受器官移植的患者遠(yuǎn)多于每年能夠用于移植的器官。有數(shù)據(jù)顯示，中國每年約有30萬人需要器官移植，受器官來源、經(jīng)濟(jì)條件、醫(yī)療條件的限制，每年僅有約1萬人能夠接受移植手術(shù)；美國每年等待器官移植的患者大約有12萬余人，能夠順利進(jìn)行移植的也不到3萬人。這也一定程度催生了“器官買賣”這一黑色產(chǎn)業(yè)。

如何解決器官供體缺失的問題成為學(xué)界和業(yè)界的關(guān)切所在，大家也將視角再次回歸到異種器官移植上。

豬何以成為“最佳”供體來源？

據(jù)悉，通過在山羊、狒狒、兔子、狗身上的一輪失敗實(shí)驗后，豬受到了人們的關(guān)注，并被視作理想的器官供體來源，原因在于豬來源豐富，且身上的很多器官大小，如心臟、腎等跟人差不多大小，其發(fā)揮的功能作用比較類似。

人和豬身上的器官大小比較，圖片來自nai500.com

不過，即便是移植豬器官，也仍然會面臨兩個問題：首先，還是免疫排斥反應(yīng)，如果移植的器官未經(jīng)進(jìn)行免疫同源化，很容易會引起我們自身的免疫細(xì)胞的殺傷，最終導(dǎo)致器官移植失敗；其次，移植器官可能存在病毒，給受體造成不可估量的傷害。

為解決上述問題，科學(xué)家們嘗試?yán)没蚓庉嫾夹g(shù)來“掃除”許多豬與人之間的生物障礙，推動異種器官移植。

據(jù)悉，美國率先培育醫(yī)用豬，2003年美國Revivicor公司創(chuàng)造了世界上第一個敲除α-gal的克隆轉(zhuǎn)基因豬（GTKO豬），到現(xiàn)在美國的異種皮膚移植已經(jīng)獲得了臨床試驗批復(fù)，GTKO豬成為世界公認(rèn)的供體基礎(chǔ)。此次新聞報道的用于器官移植的豬，便是來自Revivicor公司。

不過，這也只是異種器官移植的基礎(chǔ)而已，待解決的問題還有很多。目前看，α-gal敲除后能夠逃避超急性排斥反應(yīng)，但它僅是超急性排斥反應(yīng)靶點(diǎn)中的一個，其它靶點(diǎn)還有不少，譬如CMAH基因、β4GalNT2基因和ASGR1基因，如若把它們?nèi)壳贸?，則可能把異種移植超急性排斥反應(yīng)可能性降到最低。

CMAH基因：這個基因編碼的酶所催化生成的N-羥乙酰神經(jīng)氨酸(Neu5Gc)是起異種移植排斥反應(yīng)的重要非半乳糖抗原。CMAH 基因存在和表達(dá)能夠引起異種移植免疫排斥；
β4GalNT2基因：β4GalNT2基因編碼的酶能夠催化Sd(a)血型抗原，當(dāng)豬的器官移植到靈長類動物后，Sd(a)血型抗原能被免疫球蛋白結(jié)合而引起免疫排斥反應(yīng)；
ASGR1基因：ASGR1蛋白在豬血管內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)，可以被受體的免疫細(xì)胞識別并攻擊，引起急性的血管內(nèi)凝血，造成豬器官的快速失活。同時，還可以誘發(fā)異種移植后受體發(fā)生血小板減少癥。

此外，豬還可以導(dǎo)入部分人的基因，譬如CD55 、CD59 ——都是重要的人補(bǔ)體抑制因子，可減少超急性排斥反應(yīng)和炎性反應(yīng)的發(fā)生，可以理解為天然的抑制免疫調(diào)節(jié)劑。

不過，除了超急性排斥反應(yīng)，豬器官可能還面臨基于ABO血型和HLA復(fù)合體的急性排斥反應(yīng)，移植后可能造成嚴(yán)重的內(nèi)皮增厚、損傷、缺血和血栓形成，要避開這些反應(yīng)，要敲除的基因相應(yīng)的也會更多；另外，還有細(xì)胞排斥反應(yīng)、慢性排斥反應(yīng)；以及不同物種之間器官某些生理功能不能匹配的問題沒有搞清楚；而且豬身上攜帶的各種各樣已知或未知病原體，目前也只解決了一部分。

以這次手術(shù)來看，據(jù)報道稱，供體基因編輯豬僅敲除了α-gal基因，目前只走了“萬里長征第一步”，距離能完整避開人體各類排斥反應(yīng)還很遙遠(yuǎn)。

除了這些，還有復(fù)雜的倫理問題：即便人類接受異種器官移植研究，但如果臨床使用，異種移植物可能傳染原攜帶到異種移植物接受者，并廣泛地傳播到社會造成災(zāi)難，這些都不可預(yù)估。

創(chuàng)新力量競逐藍(lán)海市場

如前文所言，結(jié)合每位患者30萬元至40萬元的器官移植手術(shù)費(fèi)用來看，這是一個巨大的、未被滿足的市場。異種器官移植擁有廣闊的舞臺，目前已有一些企業(yè)入局了這一藍(lán)海領(lǐng)域。

舉例來看，2020年9月，由基因編輯領(lǐng)域先驅(qū)George Church教授和楊璐菡博士共同創(chuàng)立的杭州啟函生物科技有限公司宣布做出了第一代可用于臨床的異種器官移植雛形——“豬3.0”，有更好的免疫兼容性也消除了豬內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒（PERV）。

由完成中國第一只克隆豬實(shí)驗牽頭人潘登科博士創(chuàng)立的中科奧格則通過基因編輯與克隆技術(shù)培育了十余種基因修飾的人源化豬，用于異種移植研發(fā)，解決臨床移植器官短缺問題，最近完成融資后正籌建超潔凈級豬設(shè)施（DPF）醫(yī)用級異種移植醫(yī)用供體基地，為臨床試驗做準(zhǔn)備。

至于海外市場，啟函生物姊妹公司eGenesis今年第一季度完成了1.25億美元的C輪融資，目前正在創(chuàng)造三種豬的模型，并且也在對基因工程器官進(jìn)行有效性和安全性測試，預(yù)計2022年將開始進(jìn)行臨床試驗。

前文提及的Revivicor公司除了開發(fā)GTKO豬用于異種皮膚移植外，其研發(fā)的基因編輯豬“GalSafe豬”去年底還獲得了美國食品與藥物管理局（FDA）的批準(zhǔn)，既可食用也可用來生產(chǎn)醫(yī)療產(chǎn)品。

另外，專注于使用豬器官進(jìn)行人體異種移植的Miromatrix Medical公司今年6月在納斯達(dá)克上市，成為首個上市的異種器官移植公司，預(yù)計2022 年底，將開始對其生物工程肝臟進(jìn)行有外部肝臟輔助系統(tǒng)支持下的人體臨床試驗。

可以預(yù)見的是，這次的新聞或多或少會帶來Miromatrix Medical公司股價暴漲，以及二級市場諸多公司估值的上漲。但客觀地說，結(jié)合目前的研發(fā)和行業(yè)現(xiàn)狀看，異種動物器官替代人體器官的全新器官移植時代還遠(yuǎn)沒有到來，仍然需要科學(xué)家們不斷地探索。

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