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本文刊于：《中華胃腸外科雜志》2019年4月第22卷第4期：321-328

作者：徐達 邢寶才

作者單位：北京大學腫瘤醫(yī)院

約50%的結直腸癌患者在病程中會發(fā)生肝轉移，手術切除肝轉移灶是患者獲得長期生存的主要手段^[1]。全身化療藥物以及靶向藥物的發(fā)展，極大地推動了肝轉移外科治療的進步，圍手術期化療得到了廣泛應用。對于可切除的結直腸癌肝轉移（colorectal liver metastasis，CRLM）患者，手術后50%~60%的患者會發(fā)生復發(fā)，新輔助及輔助化療成為降低復發(fā)、延長生存的重要手段；而對于大多數初始不可切除的CRLM患者，術前的轉化化療可使腫瘤縮小，提供了轉化為可切除的機會^[2]。但是，由于CRLM是一個整體疾病，影響患者預后的因素眾多，盡管目前已知的一些臨床病理因素、基因狀態(tài)等可以幫助臨床醫(yī)生對患者進行分層診斷并進行治療，但很多問題仍然缺乏明確的高級別證據。因此，圍手術期化療在臨床實踐中仍然充滿爭議，需要我們通過多學科討論進行個體化治療選擇。本文將從新輔助治療、轉化治療、輔助治療三部分對CRLM的圍手術期化療進行闡述。

一、可切除肝轉移的新輔助化療

肝臟外科技術的進步使外科學可切除的范疇不斷擴大。目前對于CRLM可切除的定義為肝臟所有轉移灶能夠切除；肝外轉移病灶可以獲得切除；肝轉移切除后的殘余肝大于原肝臟體積的30%且保留有效的入肝及出肝血流^[3]。對于可切除肝轉移患者，新輔助化療的主要作用包括：縮小腫瘤、降低手術難度、清除微轉移灶、降低復發(fā)以及篩選生物學行為等^[4]。那么，單純化療是不是可切除肝轉移最佳的術前治療方案呢？新輔助化療聯合靶向治療是否優(yōu)于單純化療？哪些人群是化療聯合靶向治療的獲益人群？我們下面針對這幾個問題分別進行探討。

1.單純化療：研究術前新輔助化療對可切除CRLM患者術后復發(fā)及生存影響最經典的就是EORTC40983（EPOC）研究^[5]。長期隨訪結果顯示，對于可切除CRLM患者給予圍手術期FOLFOX4化療[奧沙利鉑聯合輸注氟尿嘧啶（5-FU）+亞葉酸鈣（leucovorin，LV）]可明顯改善無疾病進展生存率（progression - free survival，PFS），對 總 生 存 率（overall survival，OS）雖有改善但差異無統(tǒng)計學意義。盡管EPOC研究是包括新輔助化療和輔助化療在內的圍手術期化療，但由于在這個研究中，輔助化療的完成度顯著低于新輔助化療，新輔助化療對結果的影響更多。因此，專家學者通常將EPOC研究看成新輔助化療研究。2015年，Wang等^[6]進行的一項薈萃分析結果同樣顯示了新輔助化療對于PFS的獲益，而對OS獲益不明顯。

那么到底是否應該進行新輔助化療呢？Sorbye等^[7]認為，EPOC研究中接近一半的患者為肝轉移單發(fā)、原發(fā)灶N0、分期偏早患者，這部分患者復發(fā)概率較低，手術帶來的獲益已經足夠大，因此，新輔助化療的獲益不明顯。Adam等^[8]的一項針對近1500例單發(fā)、異時性的低危復發(fā)CRLM患者的大型回顧性研究進一步證實，術前化療對腫瘤低危復發(fā)風險患者的獲益較小。

那么到底哪一類患者能從新輔助化療中獲益呢？一項荷蘭的大型回顧性研究分析了可切除CRLM患者單純手術或新輔助治療后接受手術的長期生存狀況，研究按腫瘤復發(fā)風險分組，根據紀念斯隆-凱特琳癌癥中心（Memorial Sloan - KetteringCancer Center，MSKCC）臨床危險因素評分系統(tǒng)：≥3分定義為高危，＜3分定義為低危；結果顯示，對比單純手術，新輔助化療顯著延長了高危復發(fā)組患者的長期生存（46個月比33個月，P=0.004）；而對于低危復發(fā)組的患者，新輔助化療與單純手術的長期生存無顯著差異（65個月比54個月，P=0.31）^[9]。我中心的一項薈萃分析結果同樣顯示，新輔助化療能夠明顯改善高危復發(fā)風險患者的長期生存^[10]。因此，目前包括歐洲腫瘤內科學會（European Society forMedical Oncology，ESMO）共識在內的大多數學者認為，圍手術期治療可能對肝轉移負荷較大的中高危復發(fā)風險患者獲益最大，而對于肝轉移負荷較小的低危復發(fā)患者可選擇直接手術切除^[3]。

新輔助化療的另外一個重要作用就是篩選患者的生物學行為。通過術前化療可以分辨化療有效和無效的患者，進而指導后續(xù)治療。2004年Adam等^[11]的一項回顧性研究發(fā)現，新輔助化療期間腫瘤進展的患者，手術切除后其預后明顯差于化療后腫瘤縮小的患者，5年OS和5年無病生存期（disease-free survival，DFS）分別只有8%和3%。而在2012年利用歐洲肝轉移數據庫擴大樣本量進行的回顧性研究結果同樣顯示，出現疾病進展的患者預后顯著較差^[12]。為此，我中心的一項研究針對化療進展患者進行亞組分析，結果顯示：新輔助化療一線方案治療后進展的患者，選擇二化療線方案且有效的患者再進行手術，預后明顯好于一線治療后進展而直接手術的患者^[13]。因此，筆者認為，腫瘤的局部治療一定要建立在有效的全身治療前提下。對于術前化療有效的患者，應直接選擇手術切除；而對于術前化療無效的患者，應首選更加有效的二線化療方案控制腫瘤，再進行手術，這樣除了能夠改善患者預后，同時也為術后輔助治療方案提供依據。

但需要注意的是，術前新輔助化療的目的是控制病灶，判斷化療反應，為手術創(chuàng)造更好的機會，而不是為了追求病灶的影像學消失、臨床完全緩解（clinical complete response，cCR）而增加化療周期。此種cCR并不等同于病理完全緩解（pathologic completeresponse，pCR），因為僅有20%左右的cCR患者是真正的pCR^[14]。研究發(fā)現，術前化療周期數的增多是出現影像學消失病灶的重要危險因素^[15]。此外，術前化療周期數的增加會引起化療肝損傷的增加。既往研究表明，新輔助化療超過6個周期是出現化療肝損傷的高危因素^[16]。不管是聯合奧沙利鉑引起的肝竇阻塞綜合征，還是聯合伊立替康治療引起的脂肪性肝炎，均會增加手術難度以及肝切除術后并發(fā)癥發(fā)生率^[16-17]。因此，在臨床實踐中，新輔助化療應控制在4個周期內，避免出現cCR導致手術無法找到病灶切除，同時也最大程度上避免了化療性肝損傷的發(fā)生。

2.化療聯合靶向治療：西妥昔單抗（cetuximab）和貝伐珠單抗（bevacizumab）自2004年被批準用于治療轉移性結直腸癌（metastatic colorectal cancer，mCRC）以來，多項研究表明，靶向藥物對于mCRC患者的生存延長獲益明顯。那么對于可切除CRLM患者，新輔助化療聯合靶向藥物能否進一步提高療效呢？2014年發(fā)表在Lancet Oncol的一項多中心隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）研究New Epoc，對比了新輔助化療聯合西妥昔單抗與單純化療對可切除CRLM患者生存的影響，結果顯示，兩組患者OS差異沒有統(tǒng)計學意義，但是化療聯合西妥昔單抗組PFS顯著差于單純化療組（14.1個月比20.5個月，P=0.030）^[18]。因此，研究結果不推薦對可切除CRLM進行新輔助治療時聯合西妥昔單抗。這與既往CELIM^[19]和POCHER^[20]研究針對晚期腸癌聯合西妥昔單抗治療的結果截然相反。對此，Nordlinger等^[21]指出，該研究中化療聯合西妥昔單抗組與單純化療組兩組間存在許多不平衡：（1）手術質控：聯合西妥昔單抗組比單純化療組R1切除率更高（12%比8%），聯合消融比例更高（10例比4例），遺漏病灶未切除率更高（24%比17%），這些因素均可能導致聯合靶向組預后變差。（2）基線資料：兩組患者的基線資料不均衡，聯合西妥昔單抗組患者同時性肝轉移，癌胚抗原（CEA）>30μg/L以及合并肝外轉移患者的比例明顯較高。因此，化療聯合西妥昔單抗組患者本身存在著更高的術后復發(fā)風險。（3）手術完成度：相比單純化療組，聯合西妥昔單抗組初始不可切除比例更高（14%比10%）；而在接受新輔助治療后，聯合西妥昔單抗組沒有接受切除的比例亦高于單純化療組（24%比15%）。（4）入組標準：研究入組患者不管是外科技術上還是腫瘤生物學行為均為比較好的患者，對這部分患者得出的研究結果，無法推廣到整個可切除CRLM群體。因此，我們不能完全依照New Epoc研究指導臨床實踐。

那么到底該如何認識靶向藥物在新輔助治療中的地位呢？針對這個問題，目前國際上仍然存在許多爭議。筆者認為，新輔助化療是否聯合靶向治療，2016年的ESMO結直腸癌指南的推薦更為合理。指南從外科技術和腫瘤學這兩個維度將患者分層，這種分層推薦更為個體化，也更貼近實際^[3]。第一，對于外科切除簡單的患者，根據復發(fā)風險將其分為復發(fā)高危、中危和低危3個亞組，在高危復發(fā)患者的新輔助化療中聯合靶向藥物有助于降低或延遲復發(fā)，改善患者長期生存狀態(tài)。2016年，Imai等^[2]的一項回顧性研究顯示，肝轉移切除后的復發(fā)率達到79%，其中術后8個月內復發(fā)的患者，長期生存情況顯著較差，對這部分早期復發(fā)患者進行多因素分析顯示，術前化療聯合靶向藥物是降低術后早期復發(fā)的獨立因素。第二，對于外科切除復雜的患者，盡管肝臟外科技術的進步使一些過去認為不可切除的肝轉移變?yōu)榭汕谐沁@些通過復雜外科技術達到可切除的肝轉移患者適合直接手術嗎？實際上，聯合靶向藥物可以使腫瘤在短時間內達到最大退縮，減少肝切除的范圍，降低手術風險，保留更多肝實質，從而為后續(xù)復發(fā)后治療保留機會，這也符合近年來提倡的保留肝實質切除（parenchymal-sparing hepatectomy，PSH）理念^[22]。第三，通過術前化療的反應性能夠很好地判斷腫瘤生物學行為，術前聯合靶向藥物可以增加化療強度，最大程度了解腫瘤的生物學行為，從而判斷肝切除能否給患者帶來生存獲益。

因此，目前對于可切除肝轉移的新輔助治療是否應該聯合靶向藥物，不能一概而論。我們應該在多學科協(xié)作的基礎上，結合患者的具體情況，制定個體化的治療方案。

二、不可切除肝轉移的轉化治療

70%~80%的CRLM患者在初始就診時為不可切除，如果能通過有效的轉化治療使這些患者轉化為可切除并進行手術，其5年OS可超過30%，顯著優(yōu)于姑息治療^[23]。因此，轉化治療的目的就是通過更高（有效率）、更快（腫瘤退縮）、更強的化療方案，使更多初始不可切除的肝轉移患者轉化為可切除，提高CRLM患者的長期生存率。到底哪些患者屬于轉化治療的人群呢？實際上，對于不可切除的CRLM患者，轉化治療和姑息治療之間沒有清晰的界限。盡管非寡轉移患者預后可能比寡轉移患者差，但手術切除肝轉移的預后還是要優(yōu)于維持治療。在全身治療有效手段越來越發(fā)達的今天，我們不應該因為初始肝轉移灶數目多或者合并肝外轉移就輕易放棄對CRLM患者進行根治治療的機會^[24]。對于局限于肝和（或）肺的轉移，只要不是廣泛轉移，均應屬于潛在可切除的人群，應該首先給這部分患者積極的全身治療，然后根據治療效果決定下一步治療策略^[25]。轉化治療需要考慮的因素包括：方案的有效性、方案的不良反應（患者耐受性及圍手術期安全性）以及方案對長期生存的影響。那么一線治療應該如何選擇轉化治療方案呢？我們將分別探討。

1. 單純化療對比化療聯合靶向治療：CRLM的切除率與轉化治療的有效率呈正相關，轉化治療方案的有效率越高，CRLM患者的手術切除率也越高。根據CELIM研究以及CRYSTAL研究結果，患者接受聯合西妥昔單抗化療的客觀緩解率（objectiveresponse rate，ORR）以及切除率較單純化療明顯提高，而化療不良反應對手術安全性的影響沒有顯著增加^[19，26]。一項薈萃分析亦顯示，化療聯合靶向治療對比單純化療可獲得更高的ORR^[27]。因此，2012年《歐洲結直腸癌肝轉移外科治療共識》中明確提出，化療聯合靶向治療的有效率更高，由不可切除轉化為可切除的時間更短，獲得切除的可能性更大^[3]。除此之外，化療聯合靶向治療有助于減少手術后的早期復發(fā)，延長患者的生存時間。Imai等^[2]報道，術前治療未聯合靶向治療是術后出現早期復發(fā)的獨立危險因素，此類患者預后比術前聯合靶向治療的患者差。因此，如果計劃對不可切除CRLM患者進行轉化治療，應首選化療聯合靶向。

2. 兩藥聯合靶向對比三藥聯合靶向治療：既然聯合靶向治療的ORR更高，那么應該選擇兩藥化療方案[FOLFOX（奧沙利鉑+5-FU+LV）或FOLFIRI（伊立替康+5-FU+LV）或XELOX（奧沙利鉑+卡培他濱）]還是三藥化療方案[FOLFOXIRI（奧沙利鉑+伊立替康+5-FU+LV）]呢？一項多中心三期RCT——TRIBE研究結果顯示，FOLFOXIRI+貝伐珠單抗的ORR高達65.1%，顯著高于兩藥方案FOLFIRI +貝伐珠單抗^[28]。而另外一項二期研究OLIVIA結果顯示，對于初始不可切除CRLM，三藥化療方案FOLFOXIRI+貝伐珠單抗的ORR高達81%，切除率達25%，顯著優(yōu)于兩藥方案FOLFOX+貝伐珠單抗^[29]。另外一項意大利二期研究POCHER評估了FOLFOXIRI+西妥昔單抗治療初始不可切除CRLM的效果，高達60%的患者在完成6周期化療后接受了R0或R1的切除，ORR達79.1%，接受切除患者的2年生存率為80.6%，而未切除的患者為47.1%（P=0.01）^[20]。一項大宗薈萃分析結果表明，FOLFOXIRI方案+貝伐珠單抗治療CRLM的ORR為69%，R0切除率為28.1%^[30]。結合既往研究，三藥化療+靶向治療是目前已知有效率最高的轉化治療方案。那么，是否所有不可切除CRLM患者在轉化治療時都應選擇三藥方案呢？實際上，三藥化療在帶來高ORR的同時，也帶來了不良反應的增加。在TRIBE研究中，三藥化療引起的3級以上嚴重的骨髓抑制和消化道反應顯著增加，而這些往往是導致患者無法完成治療的重要原因^[28]。

因此，轉化治療方案的選擇還是要結合患者的基因狀態(tài)、原發(fā)腫瘤位置、腫瘤負荷（CRS評分）、年齡和身體狀況等進行綜合考慮。（1）Ras狀態(tài)和原發(fā)灶部位：根據FIRE-3和CALGB/SWOG80405研究結果，兩藥聯合西妥昔單抗在左半結腸Ras基因野生型CRLM中的ORR達到68.8%和69.4%，接近三藥+貝伐珠單抗方案，但不良反應卻大大降低，因此對于這部分患者，不良反應小且ORR高的兩藥+西妥昔單抗更加妥當^[31-32]。右半結腸Ras突變型CRLM患者預后相對較差，應傾向于三藥+貝伐珠單抗的轉化治療方案。處于中間的左半結腸Ras突變型和右半結腸Ras野生型CRLM患者，在選擇轉化治療方案時，需要結合腫瘤負荷、CRS評分等因素，即若腫瘤負荷小、CRS低危和轉化難度小，采用兩藥+靶向治療便可能滿足要求；若腫瘤負荷大、CRS高危，預計轉化難度大，則三藥+靶向治療成功率更高。（2）BRAF狀態(tài)：對于BRAF突變患者，由于其本身化療效果差，預后不佳，在身體可耐受的條件下，應首選三藥+貝伐珠單抗方案治療，除了能最大程度增加轉化成功的概率，還能延長患者生存期^[33]。（3）患者年齡及一般身體狀況：對于70歲以下，身體狀況好且經濟允許的患者，三藥+貝伐珠單抗方案是最好的選擇；若身體狀況好但經濟狀況不佳，還可以嘗試單純三藥化療；對于70歲以上，身體狀況不佳的患者，兩藥+靶向治療更加安全。另外需要強調的是，在進行轉化治療前，一定要評估原發(fā)灶是否存在梗阻或者出血風險，由于聯合貝伐珠單抗需要停藥6周才能進行外科操作，此時一旦出現梗阻或者嚴重出血，會使外科醫(yī)師陷入被動境地。若預計患者梗阻出血風險較高，單純三藥化療或兩藥聯合西妥昔單抗是更穩(wěn)妥的選擇。

3. 全身化療與灌注化療：經肝動脈治療（hepatic-arterial therapy，HAT）是一種經肝動脈進行的局部治療方式，包括放射栓塞、化療栓塞、灌注化療（hepatic-arterial infusion，HAI）等。目前對于CRLM應用最為廣泛的是HAI。由于肝轉移灶主要由肝動脈供血，且CRLM對化療藥物較為敏感，所以進行動脈持續(xù)灌注能使細胞毒藥物更直接地作用于腫瘤，同時降低對肝細胞的損傷。另外，藥物經過肝臟代謝后發(fā)生首關消除作用，可減輕藥物對全身其他器官的不良反應，也使得我們可以通過肝動脈給予更大劑量的化療藥物^[34]。在美國，應用最多的灌注藥物是氟脲苷，動脈灌注氟脲苷在轉移灶內的濃度是肝細胞的15倍，是靜脈濃度的100~400倍。歐洲早在15年前便開始采用含有奧沙利鉑的HAI方案，近年來甚至有學者開始嘗試包含奧沙利鉑、伊立替康甚至靶向藥物的灌注化療^[34]。新型灌注藥物的出現，如伊立替康洗脫微球得到學者們廣泛關注，其在提高肝轉移疾病控制率以及降低復發(fā)方面的效果較好^[35]。

截止到目前，仍然缺乏關于HAI療效的大型RCT研究，但是前期的一些回顧性研究結果仍然令人鼓舞。2015年發(fā)表在Ann Surg的一項二期研究探討了對于初始不可切除CRLM動脈灌注氟脲苷的轉化率及長期生存情況，入組患者中65%（32/49）既往接受過全身化療，結果顯示，全組患者ORR達 到76%，未 接 受 過 化 療 的 患 者ORR達82%，47%（23/49）的患者最終轉化為可切除，接受手術患者術后3年OS顯著高于未接受手術切除的患者（80%比26%）^[36]。另外一項歐洲多中心二期OPTILIV研 究 探 討 了 對 于 初 始 不 可 切 除KRAS野 生 型CRLM，HAI三藥灌注（5-FU+奧沙利鉑+伊立替康）聯合靜脈使用西妥昔單抗的轉化效果，經過6周期治療，29.7%的患者轉化為可切除，在既往全身轉化治療失敗的人群中，ORR達到40.6%，長期隨訪結果顯示，接受手術切除的5年OS為36%，中位PFS及OS為13個月和38個月，一線HAI患者5年OS達到51%^[37]。一項三藥化療的薈萃 分 析 顯 示，全 身FOLFOXIRI+貝伐珠單抗治療的患者的R0切除率為28%，PFS和OS分別為12.4和30.2個月^[30]?？梢奌AI轉化治療與目前最高效的全身靜脈化療方案相比也毫不遜色。

但是，三藥灌注引起的不良反應發(fā)生率同樣較高，在OPTILIV研究中，47例（77%）患者出現了3級以上的不良反應，包括中性粒細胞減少、腹痛、疲勞和腹瀉^[37]。筆者認為，由于CRLM是全身性疾病，一線轉化治療還是應該首選強力的全身化療。對于一線或二線轉化治療進展效果不佳，但估計肝轉移仍然存在潛在切除機會的患者，HAI轉化治療仍可獲得較高的ORR。需要強調的是，選擇HAI時一定要聯合全身系統(tǒng)性化療，對于存在有肝外轉移的CRLM患者，不推薦HAI治療。此外，相比全身化療，HAI存在的動脈置管風險、肝功能不全、膽道損傷等并發(fā)癥的發(fā)生率更高，需要警惕。

三、直腸癌肝轉移的術后輔助治療

1. 術后輔助全身化療：全身輔助化療被認為是高危Ⅱ期和Ⅲ期結直腸癌患者術后的標準治療方法^[38]。CRLM作為Ⅳ期腫瘤，根治切除后行輔助化療應該是合理且符合邏輯的。然而實際上，CRLM患者的術后輔助化療缺乏明確證據。在FFCD9002研究中，患者被隨機分配到單純肝切除術組和切除后輔助5-FU+LV，兩組患者的5年OS差異沒有統(tǒng)計學意義（51.1%比41.1%，P=0.13）^[39]。2008年EORTC0923研究遵循類似的切除與切除術后輔助5-FU+LV的分組，結果仍然未能顯示聯合輔助化療對患者總生存的顯著獲益（中位OS：53個月比43個月），隨后的匯總分析似乎顯示出了輔助化療的優(yōu)勢，但差異未達到統(tǒng)計學意義（62.2個月比47.3個月，HR=1.32，95%CI：0.95~1.82，P=0.095）^[40]。但是，兩項研究在完成度、納入患者病情上亦存在偏倚。首先，在FFCD9002研究中，只有66.7%的患者接受了完整的輔助治療（計劃完成度的85%）；而在EORTC0923試驗中，只有53%的患者完成了計劃的6周期輔助化療。其次，這兩項研究納入的大多數患者都是低危復發(fā)風險的患者，如同新輔助治療中提到的EORTC40983研究，這部分患者本身病情偏早，手術切除為這部分患者帶來的生存獲益已經足夠大，因此圍手術期化療獲益很小。

那有沒有可能是因為上述研究輔助治療沒有使用目前標準的兩藥方案呢？一項三期研究比較了5-FU+甲酰四氫葉酸與FOLFIRI作為CRLM根治切除后輔助治療的療效，兩組患者的2年DFS沒有顯著差異（51%比46%，P=0.43），與單純切除后的生存結果類似^[41]。因此，盡管NCCN指南仍然推薦對于CRLM手術后進行輔助化療，但是目前仍然缺乏證據。進一步篩選部分高危復發(fā)風險患者進行輔助化療可能會有更大獲益。

2. 術后輔助HAI治療：CRLM切除術后有超過70%的患者會發(fā)生復發(fā)。由于HAI治療肝內的局部藥物濃度更高，因此便有研究評估HAI作為輔助治療是否有降低復發(fā)的作用。一項RCT研究結果顯示，與單純全身化療相比，全身化療（5-FU）聯合HAI（氟脲苷）治療組的DFS顯著延長（37.4個月比17.2個月，P<0.01），但OS未得到明顯改善^[42]。一項法國的回顧性研究納入了98例接受了根治切除的CRLM患者，其中44例（45%）接受術后HAI（奧沙利鉑）聯合全身5-FU輔助化療，其余患者僅接受全身輔助化療；結果顯示，HAI是使DFS延長的獨立因素（HR：0.37，95%CI：0.23~0.60，P<0.0001），但對OS沒有顯著影響^[43]。MSKCC發(fā)表的一項單中心隊列研究納入2368例根治切除的CRLM患者，785例接受了輔助HAI（氟脲苷），另外1583例患者沒有進行輔助HAI，結果顯示，術后接受HAI輔助的患者與未接受HAI輔助的患者相比，長期生存明顯 延 長（5年OS：52.9%比37.9%，P<0.001；10年OS：38.0%比23.8%，P<0.001）^[44]。

盡管目前仍然缺乏大樣本多中心的前瞻性研究，但通過回顧性研究我們仍然可以發(fā)現，輔助HAI對于降低復發(fā)、延長DFS有一定的幫助。因此我們建議，對于部分多發(fā)病灶或者術前化療出現cCR的患者，輔助HAI有助于最大程度地殺滅微轉移，使cCR病灶達到pCR。但是由于HAI只是針對控制肝臟病灶，在選擇HAI時一定要聯合全身化療，對于肝轉移手術后同時存在其他部位轉移的患者應該慎用。

四、總結

對于初始可切除的CRLM患者，是否進行圍手術期化療不能一概而論，腫瘤高復發(fā)風險的患者可能獲益最大。如何結合患者的臨床病理因素以及基因狀態(tài)，更好地對疾病進行復發(fā)風險分層，是篩選化療獲益患者的關鍵。而對于初始不可切除CRLM患者，強力的全身化療和HAI有助于最大程度上追求可切除的機會，延長患者生存。全身轉化治療方案選擇需要結合患者肝轉移負荷、基因狀態(tài)、原發(fā)灶位置、一般身體狀況等因素進行綜合評估，在全身治療效果不佳且沒有遠處轉移時，HAI作為二線治療仍然能提供較高的緩解率，但一般需要同時聯合全身化療。肝臟外科醫(yī)生必須全程參與到CRLM治療的多學科團隊中，根據化療效果評估根治切除的最佳機會?？偟膩砜?，CRLM是一種全身性疾病，影響預后的因素有很多，不同的肝轉移患者之間存在廣泛的異質性。而由于缺乏明確的大樣本前瞻性證據，大部分治療選擇依據于回顧性研究結果，證據級別不高。在為CRLM患者進行治療決策時，臨床醫(yī)生需要多學科團隊協(xié)作，結合患者的具體特點進行個體化治療。