施忠輝
2016年11月05日
我喜歡看民國中醫(yī)大師張錫純《醫(yī)學(xué)衷中參西錄》（“衷中參西”就是以中醫(yī)為主體，溝通中西醫(yī)，以發(fā)展中醫(yī)學(xué)。其內(nèi)容多為生動詳細(xì)的實(shí)踐記錄和經(jīng)驗(yàn)總結(jié)，絕少鑿空臆說。）中的醫(yī)案藥解，主要因?yàn)槭菃挝端?、生用藥物、親試藥物和中西醫(yī)匯通。張錫純以身試藥、熟知藥性，特別擅長用單味藥治病，記載的單味藥醫(yī)案較多，這些可信的醫(yī)案藥解給我不少啟發(fā)，下面就來一步步探尋中藥蒲黃中的神奇成分。
一、對張錫純“蒲黃解”的理解
蒲黃味淡微甘微辛性涼，善治氣血不和、心腹疼痛、游風(fēng)腫疼、顛仆血悶、痔瘡出血、女子月閉腹痛、產(chǎn)后瘀血腹疼，為其有活血化瘀之力，故有種種諸效?！叭硕嘁蚱腰S之質(zhì)甚軟，且氣味俱淡，疑其無甚力量而忽視之……”。
這段話主要兩點(diǎn)是“蒲黃氣味俱淡”和“宜用生蒲黃”。常識上我們認(rèn)為“良藥苦口”、“以毒攻毒”的藥物才有良效，遇到寡淡無味或味如嚼蠟的藥物，往往感覺是功效甚微。
蒲黃是花粉，花粉又分風(fēng)媒花粉和蟲媒花粉，不管風(fēng)媒花粉還是蟲媒花粉，其主要成分是蛋白質(zhì)、糖類、脂類、核酸、維生素、微量元素、活性酶等，相對于植物的其他部位，花粉中的防御性（毒性）次生化學(xué)成分含量很低，所以，花粉聞一下“氣微”、嘗起來“味淡”。兩千年前的《神農(nóng)本草經(jīng)》將藥物分三品：上品的滋補(bǔ)益壽；中品的不補(bǔ)不瀉、藥性平和；大部分中藥是下品，下品的大都有毒副作用。盡管蒲黃“氣微味淡”，卻被《神農(nóng)本草經(jīng)》列為上品，可見安全性高且藥效顯著。
為什么“宜用生蒲黃”呢？根據(jù)中藥主要活性成分不同，不宜煎煮的有包括動物藥在內(nèi)的貴重藥（如冬蟲夏草、蛤蚧）、芳香藥（如麝香、冰片）、消食藥（如麥芽、雞內(nèi)金）、驅(qū)蟲藥（如雷丸）和膠糖類藥（如阿膠、龜板膠）。蒲黃中主要成分可以排除芳香揮發(fā)性、膠糖類高分子和驅(qū)蟲成分，其最可能的活性成分是蛋白類成分?；钚猿煞譃榈鞍踪|(zhì)的藥物不耐高溫，加熱煎煮會導(dǎo)致活性降低而減少療效或療效全無，為保存其有效成分，又不浪費(fèi)，這類藥物宜生用。
二、對”古道瘦馬”《眼底出血治療醫(yī)案》的理解
王幸福的《醫(yī)案啟示：眼底出血》摘要如下：最近連續(xù)看了幾例眼底出血的病人，引起了我的注意，看來此病有一定的普遍性。現(xiàn)舉一例談一談此病的治療：王某，76歲，男性……醫(yī)院告之眼底靜脈炎引起的玻璃體積血……我告之系動脈硬化引起的眼底出血……處方為菊花10g密蒙花6g枸杞15g生蒲黃30g，七付，開水泡茶喝……服七劑，到醫(yī)院做眼底檢查，已無積血，玻璃體仍混濁，系老年退行性眼疾。至此，囑常飲枸杞蒲黃茶。王老師按：此案病人眼底出血重癥，之所以敢承約用中醫(yī)治療，乃我多年治療效果卓著，其中關(guān)鍵用藥在于蒲黃一味。我早年三十多歲時，曾因眼底靜脈炎引起出血，用西藥腹蛇抗栓酶（從亞洲蝮屬Gloydiusspp.蛇毒中提取，1990年左右進(jìn)入臨床）靜脈推注一周，效果不明顯，后參考有關(guān)文獻(xiàn)，用“失笑散”（蒲黃+五靈脂）一周治愈。后因服用不方便，將此方精簡為一味蒲黃當(dāng)茶常飲，活血、降脂、軟化血管三位一體，效果非常好。在治療高血壓、糖尿病、冠心病等引起的眼底出血癥中，常重用此藥組方治療，一般眼底出血均在半月內(nèi)吸收痊愈。故不私密介紹給大家分享。（“古道瘦馬”寫于2011年8月2日，“古道瘦馬”是網(wǎng)民，本名王幸福，著有《杏林薪傳》、《醫(yī)燈續(xù)傳》、《杏林求真》和《用藥傳奇》）。
“眼底出血”的病因：眼底出血不是一種獨(dú)立的眼病，病因分為全身和局部兩類，全身性病因有糖尿病、高血壓、腎病、妊娠中毒、血液病、自身免疫病引起的視網(wǎng)膜病變，局部性病因是指眼底本身病變。視網(wǎng)膜血管系統(tǒng)屬于末梢微循環(huán)，可以反映全身微循環(huán)系統(tǒng)病變，糖尿病、高血壓、腎病、血管炎等全身疾病可在視網(wǎng)膜微血管上表現(xiàn)出來，當(dāng)視網(wǎng)膜血液循環(huán)發(fā)生障礙時，出血阻塞是常見體征。
眼底出血的吸收痊愈是直接纖溶作用或間接纖溶作用的結(jié)果。通過體外的纖維蛋白平皿法研究，發(fā)現(xiàn)蒲黃水提取液及失笑散有促纖溶作用，能不依賴?yán)w溶酶系統(tǒng)直接降解纖維蛋白。此外，也從蒲黃中分離純化了一種絲氨酸蛋白酶并研究了該酶的部分性質(zhì)。盡管沒有用蒲黃中分離純化的絲氨酸蛋白酶做過藥理試驗(yàn)，但換個思路，不妨將中藥蒲黃（視為多種化學(xué)物質(zhì)混合物）的藥理與菠蘿蛋白酶（相對純化）的藥理對比一下，看看藥效、藥代和毒理有什么異同。
三、中藥蒲黃藥理與西藥菠蘿蛋白酶藥理的比較
1.溶解纖維蛋白：（1）蒲黃含有抗凝血、促進(jìn)纖溶的纖維蛋白溶解酶，其水提液及”失笑散”有促纖溶功效，可不依賴于纖溶酶系統(tǒng)而直接分解纖維蛋白。（2）菠蘿蛋白酶口服吸收后能溶解組織細(xì)胞間隙阻塞的膠原蛋白及血纖維蛋白，但不破壞凝血系統(tǒng)中的纖維蛋白原，進(jìn)而疏通體液循環(huán)。2.降解免疫復(fù)合物：（1）蒲黃水提物腸溶片口服，同時用蒲黃水提液灌腸，可治療慢性非特異性潰瘍結(jié)腸炎，治療后免疫球蛋白下降，其中IgG下降到正常；“蓮藕蒲黃湯”治療慢性腎小球腎炎有顯著效果；復(fù)方蒲黃提取物能顯著改善腎炎性血尿模型大鼠的各項(xiàng)腎功能指標(biāo)。（2）菠蘿蛋白酶降低IL-10基因缺陷慢性結(jié)腸炎模型小鼠炎癥反應(yīng)，提高模型小鼠成活率；可治療人骨性關(guān)節(jié)炎，與非甾體抗炎藥NSAIDs療效相同；可能通過水解免疫復(fù)合物發(fā)揮療效。3.抑制血小板聚集及抗凝血：（1）蒲黃中分離的纖溶酶能抑制ADP誘導(dǎo)的血小板粘聚；蒲黃能顯著抑制人血小板粘聚，提高抗凝血酶Ⅲ活力。（2）菠蘿蛋白酶能阻滯血小板粘聚，減輕心臟動脈硬化，減少短暫性缺血發(fā)生，緩解心絞痛，可防治血栓性中風(fēng)與心臟病。4.降血脂及抗動脈粥樣硬化：（1）蒲黃能減少主動脈壁脂質(zhì)沉積，抑制膽固醇合成吸收，促進(jìn)膽固醇排出，明顯降低血膽固醇，抑制動脈粥樣斑發(fā)生發(fā)展；蒲黃可降低高脂飲食動脈粥樣硬化模型兔的血膽固醇，升高糞膽固醇；給予食源性高膽固醇血兔蒲黃花粉，能顯著降血脂，血膽固醇迅速降低，主動脈內(nèi)膜下層正常，內(nèi)皮光滑完整；臨床研究發(fā)現(xiàn)蒲黃能顯著升高高密度脂蛋白、降低血小板粘聚和血膽固醇，保護(hù)血管內(nèi)皮，抑制粥樣硬化斑生成。（2）菠蘿蛋白酶能降血脂及抗動脈粥樣硬化；可治療人高脂血癥尤其是高膽固醇血癥患者；在體內(nèi)外能降解兔動脈硬化斑塊，增強(qiáng)血管壁滲透性，提高血液流動性。5.疏通微循環(huán)及降血壓：（1）蒲黃能防止血管壁脂質(zhì)沉積，降低外周阻力，疏通微循環(huán)，有降壓作用，廣泛應(yīng)用于眼底出血栓塞性疾病治療，臨床重用蒲黃治療心腦血管疾病療效明顯。（2）菠蘿蛋白酶能溶解纖維蛋白性血栓，增強(qiáng)組織通透性，疏通微循環(huán)及降血壓；治療血栓脈管炎、血栓靜脈炎、眼底靜脈栓塞、痔瘡等都有較好療效；可顯著改善大鼠熱缺血性肝臟和肝貧血/再灌注損傷后微循環(huán)；治療心絞痛患者，可顯著降低心肌梗塞和心絞痛風(fēng)險。6.抑制炎癥及消除水腫：（1）蒲黃濃縮液外敷下肢燙傷模型大鼠，消腫作用顯著；明顯消除大鼠蛋清性肺水腫；蒲黃抗炎消腫作用可能通過加快纖維蛋白降解、改善微循環(huán)來實(shí)現(xiàn)。（2）菠蘿蛋白酶能替代類固醇止痛消炎藥，有效治療多種組織炎癥水腫；臨床上能治療肌肉損傷、外傷血腫、術(shù)后發(fā)炎水腫、關(guān)節(jié)炎、鼻竇炎、口腔炎、血栓靜脈炎、糖尿病潰瘍及痛風(fēng)。7.促進(jìn)外傷、骨折等創(chuàng)傷愈合：（1）生蒲黃粉外敷治療人外傷水腫，三天就能恢復(fù)；橈骨骨折兔注射蒲黃注射液能加快血腫吸收和骨折愈合；橈骨骨折大鼠注射蒲黃注射液，能促進(jìn)軟骨細(xì)胞和骨母細(xì)胞活性，加快血腫吸收，加快骨痂形成和創(chuàng)傷愈合。（2）菠蘿蛋白酶治療運(yùn)動血腫瘀傷，可加速消除瘀傷和疼痛，顯著消除骨骼肌鈍傷水腫、減輕靜息疼痛、運(yùn)動疼痛及觸痛；改善創(chuàng)面微環(huán)境，加快創(chuàng)傷愈合。8.抗腫瘤：（1）蒲黃水提物連續(xù)14天灌服肺癌移植瘤Lewis小鼠，能阻滯腫瘤細(xì)胞周期，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，顯著抑制腫瘤生長；能明顯降低PSD大鼠血清白細(xì)胞介素6，增高腫瘤壞死因子α。（2）菠蘿蛋白酶有抗腫瘤活性?？烧T導(dǎo)K562細(xì)胞向紅系和粒/巨噬系兩個方向分化；可抑制乳腺或卵巢腫瘤轉(zhuǎn)移；抑制小鼠劉易斯肺癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移。9.抗菌：（1）蒲黃可抑制試管內(nèi)結(jié)核桿菌，對實(shí)驗(yàn)性結(jié)核病豚鼠灌胃給藥有療效；蒲黃水提物在體外能抑制金黃色葡萄球菌、大腸桿菌、弗氏痢疾桿菌、綠膿桿菌、史密氏痢疾桿菌、傷寒桿菌及II型副傷寒桿菌；（2）菠蘿蛋白酶能治療腸產(chǎn)毒性大腸桿菌性豬腹瀉，其作用被解釋為水解小腸糖蛋白受體和粘附因子使腸產(chǎn)毒性大腸桿菌受體失活，從而防治豬腹瀉。10.毒性、副作用和變態(tài)反應(yīng)：（1）蒲黃毒性很低，副作用很少。小鼠腹腔注射蒲黃提取物L(fēng)D50為35.57g/kg；小鼠靜脈注射蒲黃提取物500mg/kg，未致死亡；當(dāng)蒲黃陽離子樹脂處理部分劑量達(dá)152g（生藥）/800ml（血量）時，觀察試驗(yàn)犬2小時，未見心肌抑制或心律紊亂。蒲黃可引起豚鼠過敏，試管試驗(yàn)顯示溶血作用，可致小鼠紅細(xì)胞和白細(xì)胞減少；臨床報告有服用生蒲黃致過敏性胃炎、食欲減退和胃部不適的案例；曾報告一例皮膚接觸生蒲黃粉導(dǎo)致的過敏性皮炎。（2）菠蘿蛋白酶毒性很低，副作用很少。小鼠灌胃給藥LD50>10g/kg；大鼠灌胃給藥LD50>10g/kg；大鼠3個月毒理試驗(yàn)，主要器官未見病理性變化；以750mg/kg/d給狗服用，6個月沒有發(fā)現(xiàn)有毒副作用；以1.5g/kg/d給大鼠服用，無致畸或無致癌作用；人臨床試驗(yàn)無毒副作用，服用菠蘿蛋白酶460mg/d，對血壓或心率無影響，但達(dá)1840mg/d時，心率增加且與劑量成正比，但血壓則變化；酶粉吸入呼吸道易致過敏，尤其是IgE介導(dǎo)的過敏，因此要嚴(yán)格預(yù)防吸入酶粉；口服不會過敏，但極少數(shù)人口服會引起過敏；極少數(shù)人食用酶處理食品會引起過敏。11.藥代動力學(xué)：（1）生蒲黃與熟蒲黃藥性差別很大，只有生蒲黃有促纖溶活性。生蒲黃有延長小鼠凝血時間和促纖溶活性，而蒲黃炭和炒蒲黃則顯著縮短小鼠凝血時間，無促纖溶活性；生蒲黃降低纖維蛋白原含量作用強(qiáng)于蒲黃炭；分別用三種蒲黃制劑治療大鼠高膽固醇血癥，生蒲黃粉療效最好；生蒲黃粉有降脂和抗動脈粥樣硬化作用，蒲黃浸膏（蒲黃花粉經(jīng)水煮或酒精抽提制備）則沒有降脂和抗動脈粥樣硬化作用；未炮制的生蒲黃藥效與古人記載生蒲黃活血化瘀相一致，炮制后藥效降低可能是蒲黃花粉中活血化瘀藥效成分經(jīng)加熱或萃取后失活，或濃縮制備后丟失了。（2）菠蘿蛋白酶未失活時是一種“穿腸蛋白酶”，在腸道以原型藥物形式被整分子吸收入血，吸收效率（生物利用度）為40%，半衰期為6～9小時。
四、生蒲黃的神奇療效是因?yàn)楹小按┠c蛋白酶”嗎？
通過上面的藥理比較，蒲黃和菠蘿蛋白酶在溶解纖維蛋白、降解免疫復(fù)合物、抑制血小板聚集、降血脂、疏通微循環(huán)、抑制發(fā)炎、促進(jìn)創(chuàng)傷愈合、抗腫瘤、抗菌、毒副作用等方面的藥理作用基本相同。這樣就有理由猜測三點(diǎn)：一是蒲黃治療眼底出血的活血化瘀藥效成分是一種具有直接纖溶活性的蛋白酶，二是該酶耐酸、耐胃蛋白酶和胰蛋白酶，三是該酶能從腸道完整吸收后進(jìn)入血液，與菠蘿蛋白酶相似，也是一種“穿腸蛋白酶”。
五、中藥醫(yī)案經(jīng)驗(yàn)、藥理及活性成分研究給我們哪些啟發(fā)？
1.如果中藥蒲黃中具有活血化瘀藥效的活性物質(zhì)是其中的纖溶蛋白酶，那么其炮制、劑型加工、保存和給藥等環(huán)節(jié)中，需要特別注意防止酶活損失，以發(fā)揮最優(yōu)療效。2.蒲黃是資源較豐富、無明顯毒副作用的上品活血化瘀中藥，那么松花粉、玉米花粉、油菜花粉、向日葵花粉等是不是也含有特殊藥效活性的“穿腸蛋白酶”？3.既然推測蒲黃中具有活血化瘀藥效的活性物質(zhì)是一種腸道吸收的蛋白酶，那么是不是要通過藥代試驗(yàn)來確證呢？確證后，是不是要搞工廠化花粉細(xì)胞組織培養(yǎng)或轉(zhuǎn)基因微生物發(fā)酵后再提取藥用治療酶呢？4.宜生用而不宜煎煮的中藥及鮮用藥物有許多醫(yī)案記載和專門研究，我們熟知的蜈蚣、全蝎、土元、地龍、水蛭、蟲草等蟲類藥大多生用時效專力宏，那么它們的主要藥效活性成分也是“穿腸蛋白酶”嗎？5.搬上幾段蟲類藥經(jīng)典論述作為本文結(jié)尾：（1）清代葉天士不僅對張仲景首倡的蟲藥搜剔通絡(luò)法給予高度評價，而且對蟲類藥有新體會，他謂痹?。骸熬貌∪虢j(luò)（微循環(huán)和細(xì)胞間質(zhì)）”，“風(fēng)濕客于經(jīng)絡(luò)，且數(shù)十年之久（慢性?。?，豈區(qū)區(qū)湯散可效”，“病久則邪正混處其間，草木不能見效，當(dāng)以蟲蟻疏逐，以搜剔絡(luò)中混處之邪（沉積阻塞物）”，“邪留經(jīng)絡(luò)，須以搜剔動藥”，“借蟲蟻搜剔以攻通邪結(jié)”，“宿邪宜緩攻（長療程）”，“欲其緩化，則用丸藥（非煎煮）”。（2）清代吳鞠通說：“以食血之蟲，飛者走絡(luò)中氣分，走者走絡(luò)中血分，可謂無微不入，無堅不破”。（3）近現(xiàn)代張錫純論述蜈蚣時，頗能代表蟲類藥的藥效主治，他說：“走竄之力最速，內(nèi)而臟腑，外而經(jīng)絡(luò)，凡氣血凝聚之處皆能開之”，“凡一切瘡瘍諸毒皆能消之。其性尤善搜風(fēng)，內(nèi)治肝風(fēng)萌動、癲痛眩暈、抽掣瘛疭、小兒臍風(fēng)，外治經(jīng)絡(luò)中風(fēng)、口眼歪斜、手足麻木”。最后幾段供大家明辨、聯(lián)想和思考，希望對生物藥物研發(fā)思路的創(chuàng)新，特別是對“穿腸蛋白酶”藥代路徑的理解，有所啟發(fā)，也歡迎進(jìn)一步探討質(zhì)疑。
本文作者：施忠輝
