修復(fù)總不如原配的好
前兩天，《Nature》在線發(fā)表了一篇題為《Alcohol-derived DNA crosslinks are repaired by two distinct mechanisms》的文章。文中稱，酒精引起的“永久性”DNA損傷可以通過兩種不同的機(jī)理修復(fù)，有望降低酒精性癌癥的發(fā)病率。
乙醛對(duì)DNA造成永久傷害
故事還得從2018年，一篇同樣來自《Nature》的研究講起。英國(guó)劍橋大學(xué)分子生物學(xué)家Ketan Patel教授和他的團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，酒精和其代謝產(chǎn)物乙醛會(huì)破壞干細(xì)胞DNA，引起突變，甚至導(dǎo)致癌癥。
文章標(biāo)題：酒精和內(nèi)源性醛會(huì)破壞染色體并使干細(xì)胞突變
此前，關(guān)于酒精導(dǎo)致癌癥的相關(guān)研究都是在細(xì)胞培養(yǎng)物中開展的，但這一次，Patel教授給小鼠投喂了稀釋的酒精，然后利用染色體分析和DNA測(cè)序來研究酒精的產(chǎn)物之一——乙醛對(duì)小鼠遺傳物質(zhì)的傷害。
我們知道，酒精在人體內(nèi)的代謝過程是乙醇→乙醛→乙酸。乙醇和乙酸相對(duì)安全，麻煩的就是這個(gè)乙醛。如果乙醛在人體內(nèi)的分解受阻，不僅會(huì)讓人反胃嘔吐，還會(huì)喝酒臉紅，如果長(zhǎng)期被乙醛刺激，還容易導(dǎo)致肝硬化甚至肝癌。
Patel教授和他的團(tuán)隊(duì)則發(fā)現(xiàn)，乙醛還能夠讓造血干細(xì)胞中的DNA遭受斷裂和損傷，刺激細(xì)胞通過重組修復(fù)DNA，同時(shí)導(dǎo)致染色體重排，永久性地改變DNA序列。
如果我們把DNA雙鏈看作拉鏈，那乙醛對(duì)“拉鏈”的損傷就類似于：在一個(gè)特定的地方，拉鏈的兩個(gè)鏈牙被鎖住了，即兩個(gè)鏈牙之間夾了東西，拉鏈拉不開，乙醛把DNA“鎖死了”。這些被鎖死的DNA別說轉(zhuǎn)錄表達(dá)，就連復(fù)制都是問題。
他們還發(fā)現(xiàn)，身體里的乙醛脫氫酶（ALDH）家族能夠?qū)⒂泻Φ囊胰┙到鉃橐宜?，供?xì)胞作為能源物質(zhì)使用。從小鼠的研究結(jié)果來看，與擁有功能性ALDH的小鼠相比，那些缺乏ALDH的小鼠，其細(xì)胞中的DNA損傷增加了三倍。然而，不幸的是，我們東南亞人就尤其缺乏這些酶，或者只是攜帶了它們的缺陷版本。
難道東南亞人就真的拿“乙醛君”一點(diǎn)兒辦法都沒有了？莫急，這一次《Nature》又給我們帶來了好消息。
“FA通路”修復(fù)法，修補(bǔ)損傷但風(fēng)險(xiǎn)大
來自Puck Knipscheer（Hubrecht研究所）和Ketan J. Patel（MRC分子生物學(xué)實(shí)驗(yàn)室）小組的科學(xué)家們利用爪蛙卵（生物學(xué)研究中常用的動(dòng)物模型）中的蛋白質(zhì)提取物，研究了身體對(duì)DNA永久損傷的第二道防線：修復(fù)DNA損傷的機(jī)制。他們發(fā)現(xiàn)了兩種修復(fù)方法。
一種是“范可尼貧血通路”（簡(jiǎn)稱“FA通路”）修復(fù)法。這個(gè)辦法簡(jiǎn)單粗暴，直接切除掉了被“鎖住”的DNA位點(diǎn)，如下圖所示：
紅色部分為DNA交聯(lián)損傷位點(diǎn)
一刀下去，鎖被解開了，DNA斷裂了，其他修復(fù)機(jī)制會(huì)跟著幫它收?qǐng)?，再形成完整的DNA。這個(gè)過程和由化學(xué)治療藥物順鉑引起的DNA損傷修復(fù)相類似。
順鉑（Cisplatin，CDDP）是第一個(gè)合成鉑類抗癌藥物。它可以和癌細(xì)胞核內(nèi)的DNA堿基結(jié)合，形成三種形式的交聯(lián)，造成DNA損傷，破壞DNA復(fù)制和轉(zhuǎn)錄，高濃度時(shí)還可以抑制癌細(xì)胞RNA及蛋白質(zhì)的合成，對(duì)肉瘤、惡性上皮腫瘤、淋巴瘤及生殖細(xì)胞腫瘤都有治療功效。
但是，研究人員強(qiáng)調(diào)，和順鉑相比，由乙醛誘導(dǎo)產(chǎn)生的修復(fù)過程更容易發(fā)生突變，可能會(huì)導(dǎo)致染色體重排，這樣一來正常的細(xì)胞就有可能癌變了。
看來，“FA通路”雖然能修復(fù)可怕的DNA交聯(lián)損傷，但還是有一定風(fēng)險(xiǎn)。那么，第二種修復(fù)法會(huì)不會(huì)比它更加安全呢？
安全有效的“未知修復(fù)法”
研究人員發(fā)現(xiàn)，第二種未知的修復(fù)方法，不僅比“FA通路”更快，還更安全：它沒有直接切斷受損的DNA鏈，而是將鏈子的一端給解開了。這樣一來，原本受損的兩條DNA鏈，不用斷裂就能得到修復(fù)。如下圖所示，一條鏈上的堿基已經(jīng)恢復(fù)正常，另一條鏈上對(duì)應(yīng)的堿基則攜帶著那個(gè)乙醛誘發(fā)的“鏈子”。
進(jìn)一步的研究表明，這個(gè)未知的修復(fù)方式雖然能修復(fù)乙醛誘導(dǎo)的DNA交聯(lián)損傷，但對(duì)于順鉑誘導(dǎo)的DNA交聯(lián)損傷卻無能為力。不過，它至少為我們打開了酒精對(duì)DNA損傷修復(fù)的大門。
當(dāng)然，這并不意味著就可以毫無畏懼地敞開喝酒了，因?yàn)榭茖W(xué)家們還只是觀察到了這種修復(fù)途徑的存在，但并不知道它是如何發(fā)生的，有哪些分子參與其中。
再者，科學(xué)進(jìn)步的目的是為了幫助我們更好地對(duì)抗疾病，讓更多的人享受生活?！拔覀兿Ｍ蘸蟮难芯磕軌蛘业竭@種修復(fù)方式背后的分子機(jī)制，幫助我們開發(fā)相應(yīng)的藥物，治療范可尼貧血，降低酒精性癌癥的發(fā)病率，甚至發(fā)現(xiàn)另一個(gè)身患范可尼貧血樣疾病的人群?！毖芯空哒f道。
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