醫(yī)生也問我何病。我告訴她我癢。女醫(yī)生比較認(rèn)真，要我指出癢處，無奈我剛才一身的癢現(xiàn)在正在休息，我一時(shí)指不出癢在何處。醫(yī)生笑我沒病看病，我有口難辯。忽然，癢不期而至，先從我肘部浮上來一點(diǎn)點(diǎn)，我不敢動(dòng)，怕嚇跑了癢，再用手指輕撓幾下，那癢果然上當(dāng)，愈發(fā)肆虐，被我完全誘出。我指著它叫：“這!這!這!”
——韓寒《求醫(yī)》
夏日夜晚，我們時(shí)常不知不覺地就被蚊子叮咬一口，胳膊或者小腿上很快長出一個(gè)大包。一陣癢襲來，伸手撓一下，那種感覺爽到無法形容。但是，如果越撓越癢，越癢越撓，直至抓破色紅，仍瘙癢難忍，這種感覺也是痛苦到無法形容的。
難以置信的是，科學(xué)家們一直以來并不清楚癢的機(jī)制，甚至一度認(rèn)為癢是疼痛的一種。由于癢機(jī)制的模糊不清，針對(duì)慢性瘙癢治療的藥物研發(fā)也嚴(yán)重滯后。
就在前幾日，中國科學(xué)院神經(jīng)科學(xué)研究所、中國科學(xué)院腦科學(xué)與智能技術(shù)卓越創(chuàng)新中心、神經(jīng)科學(xué)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室孫衍剛研究團(tuán)隊(duì)在《科學(xué)》雜志發(fā)表文章，首次揭示出癢覺從脊髓傳遞到大腦的重要通路，為深入揭示癢覺信號(hào)傳導(dǎo)機(jī)制及探索慢性瘙癢的治療提供了重要基礎(chǔ)[1]。
中科院神經(jīng)科學(xué)研究所孫衍剛博士
癢，本是動(dòng)物的一種保護(hù)機(jī)制。蚊蟲叮咬引起的癢感覺使動(dòng)物產(chǎn)生驅(qū)趕蚊蠅的反應(yīng)，從而避免外界的進(jìn)一步騷擾和傷害。但是一些慢性疾病引起的瘙癢，在撓一下之后并不會(huì)立刻消失。比如一些皮膚?。裾罨蚺Ｆぐ_等）、肝膽疾病患者出現(xiàn)的瘙癢癥狀，往往會(huì)引起患者的強(qiáng)烈不適。這種難以克制的長期搔抓行為，不僅會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的皮膚損傷和炎癥，還會(huì)引起睡眠障礙等，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，并且往往由于沒有特效藥物緩解而“痛不欲生”。
疼痛尚有“止疼藥”可吃，對(duì)于瘙癢我們卻無可奈何。那么癢覺的傳導(dǎo)究竟有什么奧秘？
實(shí)際上，機(jī)體存在著各種不同感覺的傳導(dǎo)通路，比如：
軀干和四肢痛、溫覺和粗略觸壓覺傳導(dǎo)通路：脊髓-背側(cè)丘腦（腹后外側(cè)核）-大腦（中央后回和中央旁小葉）；
軀干和四肢意識(shí)性本體感覺和精細(xì)觸覺傳導(dǎo)通路：脊髓-延髓（薄束核和楔束核）-丘腦（腹后外側(cè)核）-大腦（主要是中央后會(huì)和中央旁小葉，部分纖維至中央前回）；
但是癢覺的傳導(dǎo)通路呢？
細(xì)扒癢覺傳導(dǎo)通路的研究，不僅少之又少，而且大多數(shù)觀點(diǎn)還處于猜測階段。比如科學(xué)家們就曾認(rèn)為，發(fā)癢是疼痛的一種形式，癢覺和痛覺共享同一個(gè)神經(jīng)傳導(dǎo)通路。
這個(gè)觀點(diǎn)直到2007年才被動(dòng)搖，當(dāng)時(shí)孫衍剛團(tuán)隊(duì)在《Nature》發(fā)表文章，通過敲除脊髓神經(jīng)元GRPR（胃泌素釋放肽受體）基因?qū)嶒?yàn)，使小鼠瘙癢反應(yīng)消失，卻發(fā)現(xiàn)疼痛反應(yīng)依然不受影響。這也就可以證明痛覺和癢覺是基于兩種不同的神經(jīng)傳導(dǎo)途徑。這個(gè)研究同時(shí)也證明，脊髓GRPR神經(jīng)元在癢感覺信號(hào)傳導(dǎo)中起重要作用[2]。
雖然確定了痛覺和癢覺是兩種不同的感覺，但是科學(xué)家們?nèi)圆磺宄顾鐶RPR神經(jīng)元是如何將癢覺信號(hào)傳遞給大腦的。尤其是慢性瘙癢的治療研究，因缺乏對(duì)瘙癢機(jī)制的確切理解而進(jìn)展緩慢，也讓癢感覺信號(hào)處理的機(jī)制研究成為神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域的熱點(diǎn)之一。
在最新的這項(xiàng)研究中，研究人員首先向小鼠皮下注射組胺和氯喹（兩種已知的致癢劑），采用免疫熒光染色和免疫組化染色方法，在小鼠臂旁核（PBN，位于腦干的神經(jīng)核團(tuán)）神經(jīng)元中檢測到C-Fos基因表達(dá)的顯著上升。
C-Fos基因是一種即刻早期基因，是細(xì)胞在受外部刺激后最先表達(dá)的一組基因。小鼠臂旁核神經(jīng)元中C-Fos基因表達(dá)上升，說明神經(jīng)元活性上升，癢覺信號(hào)在傳遞到大腦之前，經(jīng)過了臂旁核。
A-C中白色亮區(qū)代表皮下注射生理鹽水（A）、組胺（B）、氯喹（C）2.5小時(shí)后臂旁核中c-Fos+神經(jīng)元，D為皮下注射生理鹽水、組胺、氯喹后PBN中c-Fos+神經(jīng)元數(shù)量對(duì)比
研究人員先是假設(shè)臂旁核神經(jīng)元與脊髓GRPR神經(jīng)元之間是直接聯(lián)系的。但是通過順行標(biāo)記GRPR神經(jīng)元選擇性表達(dá)的黃色熒光蛋白，發(fā)現(xiàn)在腦中包括臂旁核中，都很少檢測到黃色熒光蛋白的表達(dá)。
由此，研究人員假設(shè)脊髓GRPR神經(jīng)元與臂旁核神經(jīng)元之間還存在一種中間神經(jīng)元，即由脊髓投射到臂旁核的神經(jīng)元。
為了驗(yàn)證假設(shè)，研究人員使用光遺傳學(xué)技術(shù)，將外源性光敏蛋白編碼基因?qū)爰顾鐶RPR神經(jīng)元，通過光纖照射操控細(xì)胞膜的超極化以及去極化，控制神經(jīng)元活動(dòng)。
通過光刺激脊髓GRPR神經(jīng)元改變細(xì)胞膜電位，結(jié)果在脊髓向臂旁核的投射神經(jīng)元檢測到興奮性突觸后電位。這也就說明了脊髓GRPR神經(jīng)元的確是通過激活臂旁核投射神經(jīng)元（即前面假設(shè)的投射到臂旁核的神經(jīng)元），間接地向臂旁核傳遞癢覺信息。而且進(jìn)一步研究也確定了脊髓GRPR神經(jīng)元與臂旁核投射神經(jīng)元之間是單突觸谷氨酸能連接。
電生理記錄顯示光誘發(fā)的興奮性突觸后電位，紅色為加入拮抗劑后電位抑制，下圖為統(tǒng)計(jì)圖
這也許能夠證明臂旁核“涉嫌”參與了癢覺信號(hào)的傳導(dǎo)，但并不能說臂旁核就一定是癢覺信號(hào)傳導(dǎo)的重要途徑點(diǎn)。
為了進(jìn)行驗(yàn)證，研究人員嘗試阻斷脊髓向臂旁核的傳導(dǎo)通路。通過光遺傳技術(shù)阻斷脊髓GRPR神經(jīng)元向臂旁核傳導(dǎo)的通路，結(jié)果觀察到組胺和氯喹引起的小鼠癢覺誘導(dǎo)的搔抓行為受到顯著抑制。
同樣地，研究人員也嘗試抑制臂旁核神經(jīng)元活動(dòng)，以觀察對(duì)小鼠癢覺誘導(dǎo)的搔抓反應(yīng)的影響。抑制小鼠雙側(cè)臂旁核神經(jīng)元活性，也觀察到致癢劑誘發(fā)的小鼠搔抓行為受到明顯抑制。這就證明了臂旁核作為癢覺信號(hào)傳導(dǎo)“中轉(zhuǎn)站”的關(guān)鍵地位。
示意圖顯示了對(duì)于瘙癢信號(hào)處理至關(guān)重要的中樞神經(jīng)回路。表達(dá)GRPR的瘙癢介導(dǎo)性脊髓神經(jīng)元，通過谷氨酸能投射神經(jīng)元（PN）與臂旁核（PBN）連接。（圖片來自于孫衍剛實(shí)驗(yàn)室官網(wǎng)）
文章表示，這一發(fā)現(xiàn)為進(jìn)一步探索癢覺信號(hào)處理的解剖機(jī)制鋪平了道路，也為治療慢性瘙癢提供了潛在的靶標(biāo)。
大家覺得，以后會(huì)不會(huì)像“止疼藥”一樣，也會(huì)出現(xiàn)“止癢藥”呢？
參考資料：
[1] Mu D, Deng J, Liu K F, et al. A central neural circuit for itch sensation[J]. Science, 2017, 357(6352): 695-699.
[2] Yan-Gang S, Zhou-Feng C. A gastrin-releasing peptide receptor mediates the itch sensation in the spinal cord[J]. Nature, 2007, 448(7154): 700.
[3] Sun Y G, Zhao Z Q, Meng X L, et al. Cellular basis of itch sensation[J]. Science, 2009, 325(5947): 1531-1534.
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