青蒿素發(fā)現(xiàn)之前，抗瘧疾的藥物治療主要依靠的是奎寧和氯喹等藥物。
“當(dāng)我21歲時，他們在我的大腦中發(fā)現(xiàn)了一個腫塊，我很快進行了切除手術(shù)，但是切片結(jié)果顯示這是陽性的，”現(xiàn)年26歲的Lisa Rosendahl說，她患上了轉(zhuǎn)移性膠質(zhì)母細胞瘤，這是大腦很常見的原發(fā)性惡性腫瘤，預(yù)后很差。為了治療這一疾病，Lisa嘗試了很多種方法，癌癥出現(xiàn)了化療抗性，她的醫(yī)生對她說只有幾個月的時間了。
在科羅拉多大學(xué)癌癥中心，Lisa 嘗試了一種新的藥物組合，這穩(wěn)定住了她的病情，并提高了生活治療和時間。科學(xué)家們和臨床醫(yī)師利用一種對抗瘧疾的藥物：氯喹（chloroquine）進行治療，阻止了癌細胞，重新敏化了她的癌癥治療。除了 Lisa 之外，還有另外兩位腦癌患者使用了這一組合治療，獲得了類似的顯著療效。
青蒿素發(fā)現(xiàn)之前，抗瘧疾的藥物治療主要依靠的是奎寧和氯喹等藥物。
這一研究成果公布在 1 月 17 日的 eLife 雜志上，文章的第一作者是科羅拉多大學(xué)癌癥中心，科羅拉多兒童醫(yī)院腫瘤專家的 Jean Mulcahy-Levy，他們實驗室主要的研究領(lǐng)域是細胞自噬，這是一種細胞再循環(huán)的過程，被稱為自噬體（autophagosomes）的細胞器包裹住多余或者危險的物質(zhì)，并將其運輸?shù)郊毎娜苊阁w中進行處理。2016 年諾貝爾醫(yī)學(xué)或生理學(xué)獎就頒給了這一領(lǐng)域的著名科學(xué)家 Yoshinori Ohsumi。
自噬就像是分開了的樂高套件，將不必要的細胞元件組裝成用于低能量生存，或逃避病原體攻擊的能量塊和蛋白。不幸的是，一些癌癥也會利用自噬來保護自己不會受到治療的影響。“我最初的實驗研究令人失望，自噬好像不會對腦腫瘤產(chǎn)生很大的影響，但是之后我們發(fā)現(xiàn)這種生理過程對腫瘤亞基很有效，”Mulcahy-Levy 說。
研究人員進一步分析發(fā)現(xiàn)，癌細胞中基因 BRAF 發(fā)生了突變，尤其是 BRAFV600E，這一基因與自噬密切相關(guān)，除了最初發(fā)現(xiàn)這一突變的黑素瘤之外，上皮膠質(zhì)母細胞瘤也很有可能攜帶了 BRAFV600E 突變。有了這些新發(fā)現(xiàn)，Mulcahy-Levy 與其他幾位研究人員展開了實驗分析。這時 Lisa 已經(jīng)開始用藥物 vermurafenib 進行治療，這一藥物最初用于治療 BRAF + 黑色素瘤，在一段時間的用藥之后，癌細胞出現(xiàn)了新的遺傳機制，并利用這些機制開始生長。為了阻止癌細胞生長，研究人員提出了一種可能的方法就是預(yù)測新的遺傳依賴性，然后用另一種靶向方法治療?！斑@就像那個把手指放在水壩里的男孩的故事，”Mulcahy-Levy 說，“最終你不能堵住所有的洞?！?/span>
和腫瘤的耐藥性一樣，藥物用久了都難免會產(chǎn)生抗藥性。那么可不可以像輪耕一樣通過短時間的禁用有效藥物來減少抗藥性的產(chǎn)生？好像還真的可以試試。
1993年，由于對于瘧疾的有效率已經(jīng)低至50%，馬拉維成為非洲第一個停止使用氯喹作為抗瘧疾一線用藥的國家。而在停止使用該藥物12年以后，在2005年對氯喹敏感的瘧疾病原菌又提高到了99%以上。
同樣的事情也發(fā)生在肯尼亞。由于耐藥性的泛濫，肯尼亞也于1998年停止使用氯喹作為抗瘧疾的一線用藥。而在此之后的十幾年里面，對于氯喹敏感的瘧原蟲慢慢增加起來。
研究人員已經(jīng)知道 Lisa 腫瘤對于 BRAFV600E 突變是陽性的，這標(biāo)志著腫瘤特別依賴于自噬，而且目前傳統(tǒng)的臨床實驗已經(jīng)不再適合她，因此他們決定給 Lisa 的治療中加入抑制自噬的藥物氯喹。
“2015 年 9 月，以前的靶向藥物都不再起作用了，”Lisa 的父親 Greg Rosendahl 說，“醫(yī)生說 Lisa 只有 12 個月的時間了，我們把所有的表兄弟送到阿拉斯加做最后一次旅行，之后他們提出了這個包括氯喹的新組合?！?/span>
Vemurafenib 最初將 Lisa 的癌癥推到了生存的臨界點，然后癌癥學(xué)會利用自噬將自己從邊緣拉了回來，現(xiàn)在我們利用氯喹靶向自噬，vemurafenib 又開始起作用了。
“我的腫瘤變小了，我感覺真棒，”Lisa 說。
“我們已經(jīng)進行了三個患者的組合治療，他們都出現(xiàn)了好轉(zhuǎn)，非常令人興奮，”Mulcahy-Levy 說。
為什么短時間的禁用氯喹可以減少抗藥性的產(chǎn)生？原因是在于：藥物發(fā)生效果需要到達一定的起效部位。氯喹發(fā)生藥效是在瘧原蟲的消化腔里面。藥物在正常的生理條件下可以透過生物膜到達瘧原蟲的腸腔，而由于瘧原蟲腸腔的pH為5.0左右，較正常人的pH較低，因而藥物會在此條件下帶有正電荷。而瘧原蟲的腸腔壁負責(zé)轉(zhuǎn)運藥物出去的轉(zhuǎn)運體也是帶有正電荷的，電荷相斥而導(dǎo)致無法將藥物轉(zhuǎn)運出去，藥物此時只進不出，濃度持續(xù)增加從而達到殺蟲的效果。
然而一部分蟲子的轉(zhuǎn)運體發(fā)生突變，把正電荷去掉就可以將藥物轉(zhuǎn)運出去了。這樣藥物就無法達到有效濃度而形成殺蟲效果。由于藥物壓力的存在，沒有完成這種轉(zhuǎn)變的蟲子持續(xù)被殺死，而有能力轉(zhuǎn)運藥物的突變蟲子存活下去，長期以往一個地區(qū)的瘧原蟲幾乎被有抵抗能力的突變體所占據(jù)。而藥物壓力消失之后，原來野生型又占據(jù)了主導(dǎo)地位。究其原因，瘧原蟲在發(fā)展出抗藥性的同時，其生存能力付出了一定的代價，因此自然狀態(tài)下這種蟲子是無法和正常種群競爭的，而藥物存在的時候他們則是當(dāng)之無愧的小強。
Mulcahy-Levy 的早期研究顯示，許多癌癥不依賴于自噬。但許多患者由于已經(jīng)使用了安全簡單的藥物來抑制自噬，那么之后的這種自噬依賴性癌癥出現(xiàn)與需要添加氯喹進行治療之間的時間間隔就會變短。
“我真的很喜歡能夠為患者量身定制治療，”Mulcahy-Levy 說，“我喜歡說‘我認為這對你來說非常重要 '，而不用對另一個癌癥患者進行同樣的治療，癌癥是由不同的遺傳改變驅(qū)動的，這是以患者為中心的治療?！?br>
原文：Autophagy inhibition overcomes multiple mechanisms of resistance to BRAF inhibition in brain tumors
