2019年11月15日，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）授予百濟神州BRUKINS（澤布替尼）加速批準用于治療既往接受過至少一項療法的成年套細胞淋巴瘤患者，澤布替尼也成為第一款在美國申請獲批上市的中國自主研發(fā)的抗癌新藥。事件再次引發(fā)市場對新藥研發(fā)的廣泛關(guān)注。
2019年11月28日，在華泰證券投資者教育基地的支持下，相關(guān)投資者參觀了由深圳證券交易所、中國證券監(jiān)督管理委員會江蘇監(jiān)管局和江蘇上市公司協(xié)會主辦的走進上市公司（藥石科技）的活動。
深度小話題專欄從這一期開始推出新藥研發(fā)系列，帶您逐步深入了解醫(yī)藥研發(fā)和生產(chǎn)外包服務(wù)這個專業(yè)程度極高的新型細分行業(yè)。
圖片來源：華泰證券投資者教育基地（首批國家級投教基地）
一、行業(yè)概況
由于藥品的研發(fā)過程極其漫長和復(fù)雜且失敗風(fēng)險極高，因此產(chǎn)業(yè)鏈逐步演化出CRO，即定制研發(fā)機構(gòu)（Contract Research Organization）、CMO，即定制生產(chǎn)機構(gòu)（Contract Manufacturing Organization）等專業(yè)分工外包服務(wù)。定制研發(fā)機構(gòu)主要為制藥企業(yè)和生物技術(shù)公司提供臨床前藥物發(fā)現(xiàn)、臨床前研究和臨床試驗等服務(wù)。定制生產(chǎn)機構(gòu)主要為制藥企業(yè)和生物技術(shù)公司提供臨床新藥工藝開發(fā)和制備、已上市新藥工藝優(yōu)化和規(guī)?；a(chǎn)等服務(wù)。
圖片來源：互聯(lián)網(wǎng)公開信息，華泰證券網(wǎng)絡(luò)金融部
上圖展示了新藥研發(fā)大致的步驟和流程，圖中使用不同的顏色區(qū)分了新藥研發(fā)不同的階段。本期帶您重點關(guān)注藥物發(fā)現(xiàn)階段的專業(yè)分工外包服務(wù)。
新藥研發(fā)的第一步是尋找靶標或靶點（Target）。靶標是指人體體內(nèi)具有藥效功能并能被藥物分子作用的生物大分子，藥物分子正是通過與這些生物大分子作用才能產(chǎn)生藥效。事先確定與特定疾病相關(guān)的靶標是現(xiàn)代新藥研發(fā)的基礎(chǔ)。這一部分的工作大多在科研機構(gòu)和制藥企業(yè)的實驗室中完成。
一旦找到靶標，研究人員便會開始尋找能夠作用于這些靶標的苗頭化合物，即對特定靶標或作用環(huán)節(jié)具有初步活性的化合物，起始數(shù)量成千甚至上萬。一般情況下，絕大多數(shù)的苗頭化合物都會遇到非特異性作用、藥代動力學(xué)性質(zhì)不佳、理化性質(zhì)較差、毒副作用較大、作用機制不明和獲得專利的可能性較低等一系列問題，需要經(jīng)過化學(xué)結(jié)構(gòu)的優(yōu)化，篩選出符合先導(dǎo)化合物標準的化合物。先導(dǎo)化合物，即對特定靶標或作用環(huán)節(jié)具有一定強度活性的化合物，一般具有新穎的化學(xué)結(jié)構(gòu)，其藥代動力學(xué)性質(zhì)、理化性質(zhì)和安全性等滿足一定要求。先導(dǎo)化合物一般不能直接制成藥物，需要對其化學(xué)結(jié)構(gòu)繼續(xù)進行優(yōu)化篩選，得到具有成藥前景的臨床候選化合物。
從發(fā)現(xiàn)新的藥物分子到新藥上市平均需要花費十年以上的時間，測試上萬個化合物，最終只有萬分之一至萬分之二的成功率，前期投入巨大。以百濟神州的BRUKINS（澤布替尼）為例，在早期的化合物篩選中，團隊最終合成出了15000多個化合物，合成一個化合物短的需要五六步，長的需要十幾步，是與時間賽跑。
圖片來源：Novartis AG（諾華）
雖然國際上新藥的專利保護期普遍為二十年，但是專利保護期并不是從新藥上市開始計算的，而是從新藥的專利申請開始計算的，新藥的專利申請一般在藥物發(fā)現(xiàn)階段和臨床前開發(fā)階段就已經(jīng)開始了。在美國，由于食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）對于新藥臨床的嚴格要求，新藥從臨床申請到上市通常需要六到八年甚至更長，這段時間的消耗幾乎是剛性的，因此藥物發(fā)現(xiàn)階段和臨床前開發(fā)階段的效率就成為各大制藥企業(yè)發(fā)力的重要環(huán)節(jié)，畢竟一款新藥每多一年的專利保護期都可以增加少則數(shù)億美元多則二三十億美元的銷售收入。
由于巨大的經(jīng)濟利益，加上藥物發(fā)現(xiàn)階段化合物的質(zhì)量直接影響新藥研發(fā)的速度和成功率，因此藥物分子砌塊產(chǎn)品和相關(guān)技術(shù)服務(wù)這個專業(yè)分工外包服務(wù)應(yīng)運而生。
藥物分子砌塊，用于設(shè)計和構(gòu)建藥物活性物質(zhì)研發(fā)的小分子化合物，一般來說，分子量小于300，具有結(jié)構(gòu)新穎、品種多樣等特點。
圖片來源：藥石科技官網(wǎng)
在藥物研發(fā)初期，相關(guān)公司為藥物研發(fā)企業(yè)提供結(jié)構(gòu)新穎、功能高效的藥物分子砌塊產(chǎn)品，幫助客戶加快其藥物研發(fā)進度，提高其藥物研發(fā)成功率。由于藥物分子砌塊產(chǎn)品在藥物研發(fā)初期就成功的應(yīng)用在這些新藥研發(fā)項目中，隨著藥物研發(fā)階段不斷向前推進，藥物分子砌塊產(chǎn)品可以實現(xiàn)持續(xù)銷售，需求也會不斷增加。當這些新藥進入臨床開發(fā)階段，特別是當相關(guān)公司一旦進入客戶的合格供應(yīng)商名單，相關(guān)藥物分子砌塊產(chǎn)品或者其下游產(chǎn)品的需求便會大幅增加。在客戶新藥最終上市后，相關(guān)藥物分子砌塊產(chǎn)品或者其下游產(chǎn)品將會為相關(guān)公司帶來源源不斷的現(xiàn)金流。
用于篩選和評估的化合物是由多個藥物分子砌塊通過化學(xué)合成的方法制成的。出于加快研發(fā)進度、專業(yè)分工和節(jié)約成本等多方面因素的考慮，藥物研發(fā)企業(yè)一般樂意通過外購和外包研發(fā)的方式從市場上獲得所需的藥物分子砌塊。相關(guān)公司便從新藥研發(fā)的初期開始為藥物研發(fā)和商業(yè)化生產(chǎn)提供所需的從毫克到百千克級的藥物分子砌塊產(chǎn)品。
二、競爭結(jié)構(gòu)
藥物分子砌塊行業(yè)的競爭結(jié)構(gòu)非常特殊。目前，全球常用的藥物分子砌塊的數(shù)量達到六七十萬種，非常龐大，根本不可能有公司可以做到全部覆蓋，以國內(nèi)藥物分子砌塊龍頭藥石科技為例，目前，公司特別設(shè)計的藥物分子砌塊超過55000種，其中，10000種庫存化合物，規(guī)格從克級到噸級，始終保持高品質(zhì)的可持續(xù)供應(yīng)，20000多種兩周以內(nèi)可以快速交付，公司的藥物分子砌塊雖然不少，但是相比總量仍然是滄海一粟。目前，全球有數(shù)千家公司參與藥物分子砌塊的設(shè)計、研發(fā)和生產(chǎn)，包括一些大家耳熟能詳?shù)闹扑幘揞^，2016年，全球市場規(guī)模達到2300億美元，然而，由于藥物分子砌塊的數(shù)量和種類過于龐大且仍在持續(xù)增加，加上各家企業(yè)的關(guān)注焦點和研發(fā)方向各不相同，因此，雖然總體而言藥物分子砌塊行業(yè)是完全競爭的市場，但是對于具體某類藥物分子砌塊而言，完全有可能是壟斷競爭的市場，一些熱門種類的化合物的全球年銷售收入可以達到數(shù)億美金，這就考驗各家企業(yè)對于藥物分子砌塊乃至藥物研發(fā)前沿和趨勢的深刻理解和洞察。
數(shù)據(jù)來源：EvaluatePharma, Journal of Health Economics
對于投資者而言，逐一分析藥物分子砌塊的競爭結(jié)構(gòu)完全是不可能完成的任務(wù)，因此，重點跟蹤研究行業(yè)內(nèi)公司的整體研發(fā)能力和人才儲備才是首選策略。
藥物分子砌塊的最終客戶主要是諾華（瑞士Novartis）、輝瑞（美國Pfizer）、羅氏（瑞士F. Hoffmann-La Roche）、阿斯利康（英國、瑞典AstraZeneca）、禮來（美國Eli Lilly and Company）、默克（德國Merck KGaA）、艾伯維（美國AbbVie）、百時美施貴寶（美國Bristol-Myers Squibb）等全球知名的跨國制藥巨頭，Agios等生物技術(shù)公司以及藥明康德、康龍化成、睿智化學(xué)、博濟醫(yī)藥、泰格醫(yī)藥等國內(nèi)外專業(yè)從事醫(yī)藥研發(fā)和生產(chǎn)外包服務(wù)的企業(yè)。
三、機遇挑戰(zhàn)
近十年來，隨著創(chuàng)新能力的提高，中國在小分子藥物（俗稱化學(xué)藥物）技術(shù)領(lǐng)域取得了一系列重要進展，藥物分子砌塊的生產(chǎn)技術(shù)也取得了長足進步，能夠合成的藥物分子砌塊種類越來越齊全，合成技術(shù)與歐美的差距越來越小。目前，國產(chǎn)藥物分子砌塊已能滿足新藥研發(fā)的整個過程，基本形成了相互聯(lián)系、相互配套、優(yōu)化集成的布局，部分平臺標準規(guī)范已能與國際接軌，藥物分子砌塊的自主創(chuàng)新和研究開發(fā)能力顯著增強。
藥物分子砌塊的設(shè)計、研發(fā)和生產(chǎn)是一個全球競爭的行業(yè)，相關(guān)公司直接面對與北美、歐洲、日本等發(fā)達國家和印度等發(fā)展中國家的藥物分子砌塊企業(yè)的競爭，隨著中國藥物研發(fā)環(huán)境的不斷改善，相關(guān)行業(yè)進入了快速發(fā)展階段。從全球藥物研發(fā)產(chǎn)業(yè)分工和轉(zhuǎn)移的角度來看，未來，中國本土企業(yè)的主要競爭對手還是印度。作為一個新興崛起的技術(shù)和人才密集型行業(yè)，中國醫(yī)藥研發(fā)和生產(chǎn)外包服務(wù)行業(yè)的發(fā)展?jié)摿χ档贸掷m(xù)的關(guān)注和跟蹤。
本文由華泰證券投資者教育基地聯(lián)合出品。
內(nèi)容來源：本文內(nèi)容由小編根據(jù)互聯(lián)網(wǎng)公開信息整理而成。
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