最新一期國(guó)際著名期刊《Cell》雜志發(fā)表了來(lái)自華人科學(xué)家劉異博士團(tuán)隊(duì)的最新研究工作，他們發(fā)現(xiàn)一個(gè)小分子化合物能夠特異性地靶向在腫瘤中KRAS（G12C）突變，在體內(nèi)能夠抑制腫瘤生長(zhǎng)，為廣泛表達(dá)的KRAS（G12C）突變的腫瘤治療帶來(lái)了希望。KRAS（G12C）突變?cè)谀[瘤中約占85%。
腫瘤無(wú)疑是最讓人害怕的疾病，人人避之猶恐不及！
一些基因的突變與腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)、增殖密切相關(guān)，因此，開(kāi)發(fā)針對(duì)這些腫瘤細(xì)胞增殖相關(guān)的基因突變靶向藥物從而能夠有效阻斷腫瘤細(xì)胞的增殖，進(jìn)而控制腫瘤。
KRAS就是這樣一個(gè)基因，在多種腫瘤中都具有突變，突變之后的KRAS促進(jìn)了腫瘤的增殖，科學(xué)家們一直夢(mèng)寐以求、夜以繼日地開(kāi)發(fā)針對(duì)這個(gè)基因突變的靶向藥物，卻總是無(wú)功而返。
▲研究者們?cè)凇禖ell》上面發(fā)表的文章，發(fā)現(xiàn)一個(gè)小分子化合物可以特異性地抑制KRAS（G12C）突變
最新一期國(guó)際著名期刊《Cell》雜志發(fā)表了來(lái)自華人科學(xué)家劉異博士團(tuán)隊(duì)的最新研究工作，他們發(fā)現(xiàn)一個(gè)小分子化合物能夠特異性地靶向在腫瘤中KRAS（G12C）突變【1】，在體內(nèi)能夠抑制腫瘤生長(zhǎng)，為廣泛表達(dá)的KRAS（G12C）突變的腫瘤治療帶來(lái)了希望。
?腫瘤為什么可怕?
一談到腫瘤，人人都談癌色變！現(xiàn)代社會(huì)得某些癌癥的風(fēng)險(xiǎn)正在增加，而總的患癌人數(shù)也呈現(xiàn)增加趨勢(shì)。腫瘤的可怕不言而喻，患者往往痛不欲生。
但是，究竟是什么讓腫瘤變得可怕大多數(shù)人恐怕一直沒(méi)有深入思考過(guò)！小編在這里采用淺顯的語(yǔ)言通俗簡(jiǎn)單講一下。
▲這張圖大家恐怕太熟悉了，hallmarks of cancer，表示腫瘤的各種特征以及相應(yīng)的干預(yù)手段（圖片來(lái)自Cell）【2】
先不說(shuō)學(xué)術(shù)性的東西，就通俗直觀地看待，恐怕有這幾個(gè)方面的因素：
一是癌癥開(kāi)始的時(shí)候往往長(zhǎng)成“一坨”異于周邊正常組織的“肉”，待“這坨肉”越變?cè)酱?，就?huì)壓迫周邊的組織、血管及神經(jīng)等等，漸漸地讓人產(chǎn)生疼痛，因此腫瘤塊長(zhǎng)大表示腫瘤細(xì)胞增殖（proliferation）；
二是，一旦腫瘤長(zhǎng)大，就會(huì)有部分細(xì)胞順著血管到身體的其他地方建立根據(jù)地，然后再重復(fù)增殖長(zhǎng)大的故事，這就像巨大的蜜蜂群分巢一樣，一部分蜜蜂脫離原來(lái)的蜂群，飛到森林的其他地方重新建立一個(gè)新的蜂群，變大之后再分巢，這樣若是沒(méi)有外部干預(yù)在森林里面就會(huì)有許多蜂巢，因此，腫瘤細(xì)胞脫離組織到其他地方建立根據(jù)地長(zhǎng)腫瘤的過(guò)程可以說(shuō)成是轉(zhuǎn)移（metastasis）。
當(dāng)然，腫瘤轉(zhuǎn)移之前還有個(gè)浸潤(rùn)（invasion）的過(guò)程也相當(dāng)重要，在此不題。
▲據(jù)小編觀察，1加1大于2的道理貌似在自然界普遍存在，比如一個(gè)相當(dāng)好的例子就是1個(gè)父親加1個(gè)母親，結(jié)果變成一家人，一群人的力量自然大于單個(gè)個(gè)體（圖片來(lái)自網(wǎng)絡(luò)）
不管怎樣，增殖和轉(zhuǎn)移都是腫瘤最關(guān)鍵的兩個(gè)部分，任何一個(gè)都不可怕，但是腫瘤也懂得1加1大于2的道理，這兩個(gè)合在一起，就相當(dāng)可怕了。
為何？比如只有增殖，那好辦，等你腫瘤組織長(zhǎng)大，采用手術(shù)把你切掉就行，比如良性腫瘤，大家都知道，并不致命，因?yàn)樗鼪](méi)有腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移。而只有轉(zhuǎn)移沒(méi)有增殖同樣并不那么可怕，為何？比如部分腫瘤細(xì)胞脫離腫瘤組織進(jìn)入血管，順著血管到了身體其他組織部位，但是并沒(méi)有扎根到其他組織通過(guò)增殖來(lái)建立自己的勢(shì)力，最終也是單個(gè)細(xì)胞，不足為懼，要么自生自滅，要么被免疫系統(tǒng)清除。
▲腫瘤的增殖到轉(zhuǎn)移，再到增殖，再到轉(zhuǎn)移等等的循環(huán)往復(fù)過(guò)程好比時(shí)鐘的滴滴噠噠地走著，“tick，tock，tick，tock ”（圖片來(lái)自網(wǎng)絡(luò)）
然而，若是增殖加上轉(zhuǎn)移那就相當(dāng)難對(duì)付了，因?yàn)檫@就形成了一個(gè)增殖到轉(zhuǎn)移，然后再到增殖，接著再到轉(zhuǎn)移等等，形成一個(gè)循環(huán)往復(fù)的過(guò)程，就像上面舉得蜂巢分離的例子，最終造成身體多個(gè)組織器官布滿了大大小小的腫瘤組織。
這些腫瘤組織就如同生長(zhǎng)在莊稼地里面的雜草一般，侵蝕著正常組織器官的生存空間。
腫瘤組織與正常的組織器官爭(zhēng)奪身體中營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，會(huì)造成患者身體負(fù)荷相當(dāng)大，同時(shí)，腫瘤組織的生長(zhǎng)也擠壓正常組織的生存空間，進(jìn)一步加重患者的病情。此時(shí)，只要身體組織器官還能夠正常運(yùn)轉(zhuǎn)，“帶瘤生存”也是可以的。然而，一旦某些器官出現(xiàn)衰竭，此時(shí)恐怕就是腫瘤的致命一吻了。更糟糕的是惡病質(zhì)（chachexia）的出現(xiàn)，會(huì)導(dǎo)致肌肉及脂肪大量減少，患者身體極度瘦弱，即便吃營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)也很難補(bǔ)充，大多數(shù)惡性腫瘤患者晚期皆是因此而喪命。
因此，總結(jié)一下，為何腫瘤那么可怕，從現(xiàn)象上講是晚期惡病質(zhì)的出現(xiàn)，從原因上將是惡性腫瘤結(jié)合了增殖和轉(zhuǎn)移的特性。
?突變讓腫瘤增殖和轉(zhuǎn)移?
前面的內(nèi)容中小編花了很多篇幅來(lái)講增殖和轉(zhuǎn)移的循環(huán)往復(fù)造就了惡性腫瘤的致命特性，然而，又是什么原因?qū)е履[瘤的增殖和轉(zhuǎn)移特性的呢？
原因相當(dāng)復(fù)雜，但是若從分子層面的觀察的話，恐怕追蹤最初的原因得追到基因?qū)用?/strong>。
眾所周知，基因突變導(dǎo)致腫瘤理論是目前最廣泛認(rèn)可的一個(gè)，腫瘤因正常細(xì)胞基因突變而來(lái)，是基因突變累積的結(jié)果。
然而，實(shí)際上，并不是所有的基因突變都會(huì)導(dǎo)致腫瘤，因?yàn)槿羰腔蛲蛔儼l(fā)生在內(nèi)含子中，則影響不大；而即便一些基因的外顯子發(fā)生突變，此時(shí)細(xì)胞也可能自動(dòng)凋亡或者被免疫系統(tǒng)清除；或者細(xì)胞的基因突變之后，進(jìn)入靜息狀態(tài)，乖乖地在原來(lái)的位置待著，也不增殖，也不到處跑，按兵不動(dòng)，此時(shí)也沒(méi)有發(fā)展成腫瘤，對(duì)人體暫時(shí)也顯現(xiàn)不出多少危害。
然而，一些基因的突變就非常要命了。
1979和1980年間，科學(xué)家做了大量的研究，通過(guò)實(shí)驗(yàn)把癌細(xì)胞的基因組DNA，轉(zhuǎn)入正常細(xì)胞內(nèi)，就能夠使正常細(xì)胞發(fā)生轉(zhuǎn)化，獲得癌細(xì)胞的特性。很顯然，找到能夠使正常細(xì)胞轉(zhuǎn)化的基因成為研究的關(guān)鍵。1982年，癌基因H-ras被發(fā)現(xiàn)，而它與細(xì)胞內(nèi)的正?；?原癌基因的唯一差別，僅僅是一個(gè)DNA堿基的點(diǎn)突變，就賦予它誘發(fā)癌癥的能力。
▲腫瘤2017年Nature雜志總結(jié)的研究最多的基因TOP10，P53基因排名第一【3】
這類基因相當(dāng)多，其中，最著名的恐怕就是TP53了，它是一種腫瘤抑制基因（tumorsuppressor gene）。在所有惡性腫瘤中，50%以上會(huì)出現(xiàn)該基因的突變。由這種基因編碼的蛋白質(zhì)是一種轉(zhuǎn)錄因子（transcriptional factor），其控制著細(xì)胞周期的啟動(dòng)。其他的比如排名第三的EGFR基因也在各種各樣的腫瘤中存在突變。還有一些沒(méi)在這個(gè)榜單上的但是異常著名的比如MYC、RAS、PTEN、BRAF等等在很多腫瘤中都廣泛突變。
那么，為何這些基因突變就讓腫瘤增殖了呢？
這些基因的突變，造成了編碼的蛋白質(zhì)氨基酸的變化，從而進(jìn)一步致使蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)發(fā)生了變化，而蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)一變化就導(dǎo)致了功能的變化，為何？因?yàn)?strong style="word-wrap: break-word !important;">分子的世界是一個(gè)結(jié)構(gòu)決定功能的世界！
因此，基因（DNA）的突變最終反映到了編碼的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)變化上面，從而導(dǎo)致了蛋白質(zhì)功能變化，比如，TP53基因突變之后，其編碼的P53蛋白質(zhì)可能就激活了腫瘤細(xì)胞增殖的一些酶，導(dǎo)致了細(xì)胞增殖（當(dāng)然，P53功能太多，這里僅為舉例說(shuō)明一下，也可能不太嚴(yán)謹(jǐn)）。又比如BRAF激酶的V600E突變，突變之后的酶活性是沒(méi)有突變的幾百倍。
?無(wú)藥可治的KRAS?
如上面所言，結(jié)構(gòu)決定功能，突變基因產(chǎn)生突變的蛋白質(zhì)，因此，這些突變的蛋白質(zhì)仍然可以通過(guò)從千千萬(wàn)萬(wàn)個(gè)化合物中篩選出相應(yīng)的小分子抑制它們的功能。
確實(shí)，科學(xué)家們?cè)谶@方面可以說(shuō)取得了前所未有的成功，比如EGFR突變，目前上市的泰瑞莎AZD9291小分子就是篩選到的專門(mén)對(duì)付EGFR（T790M）突變的；又比如BRAF（V600E）激酶抑制劑威羅菲尼(vemurafenib, PLX4032)等等。
然而，對(duì)于在癌癥研究領(lǐng)域最為知名的致癌基因之一KRAS基因而言，科學(xué)家們就沒(méi)有那么幸運(yùn)了?？茖W(xué)家們?cè)缇桶l(fā)現(xiàn)，在多種人類癌癥里，這個(gè)基因都發(fā)生了突變。然而幾十年來(lái)，經(jīng)過(guò)數(shù)代研發(fā)人員的不懈努力，卻依然沒(méi)有一款能夠針對(duì)這個(gè)基因突變的有效分子。因此，KRAS突變也一度被業(yè)內(nèi)認(rèn)為是“無(wú)藥可治”（undruggable）。
KRAS是RAS家族中的一員，目前已知的RAS家族共有三個(gè)基因：KRAS，NRAS和HRAS。在人類腫瘤中，KRAS突變是最為常見(jiàn)的，約占85%，NRAS和HRAS分別占12%和3%。比如在美國(guó)，死亡率最高的三種癌癥（胰腺癌、結(jié)直腸癌和肺癌）也恰好是RAS突變最多見(jiàn)的三種癌癥，分別占這三種癌癥患者數(shù)的95%、52%和31%。而在乳腺癌、卵巢癌和腦癌中，RAS的突變非常少見(jiàn)。在胰腺癌、結(jié)直腸癌和肺癌中，KRAS突變占絕對(duì)多數(shù)。NRAS突變多見(jiàn)于黑色素瘤和急性骨髓性白血病，HRAS突變多見(jiàn)于膀胱癌和頭頸癌。
?這篇研究?
既然KRAS如此難找到靶向小分子化合物，那么，若是找到能夠直接靶向KRAS突變蛋白的小分子化合物對(duì)于治療相關(guān)的腫瘤的重要性就不言而喻了。
這正是這篇重磅《Cell》文章做的事情。
2016年，多個(gè)研究團(tuán)隊(duì)在針對(duì)KRAS突變的小分子抑制劑開(kāi)發(fā)上取得了突破。他們發(fā)現(xiàn)，在細(xì)胞模型中，ARS-853及其類似物能夠與結(jié)合了GDP的KRAS G12C突變蛋白產(chǎn)生共價(jià)作用，讓它轉(zhuǎn)變?yōu)椤笆Щ睢钡臉?gòu)象。
然而，是否還有其他的比ARS-853活性更高的分子呢？
▲ARS-1620分子的作用機(jī)制（圖片來(lái)自Cell）
研究者們于是以ARS-853系列分子為基礎(chǔ)，重新設(shè)計(jì)并合成了眾多候選分子。其中，研究者們從中發(fā)現(xiàn)叫做ARS-1620的小分子，它的活性是ARS-853的10倍。進(jìn)一步分析顯示ARS-1620主要抑制KRAS（G12C）蛋白。
采用小鼠的腫瘤模型中進(jìn)一步測(cè)試了ARS-1620體內(nèi)治療小鼠腫瘤的效果，結(jié)果顯示，在兩個(gè)不同的濃度下，ARS-1620都能顯著縮小KRAS（G12C）突變腫瘤的體積，而且縮小的幅度與用藥量相關(guān)。
?仍需繼續(xù)研究?
著名期刊《科學(xué)》雜志曾經(jīng)在2017年專門(mén)發(fā)表過(guò)一篇綜述文章闡述針對(duì)RAS基因的治療方法，題目叫做：Drugging RAS: Know the enemy.
▲《科學(xué)》雜志發(fā)表的綜述文章【4】
文中總結(jié)了各種可能能夠靶向RAS蛋白的幾種思路，但指出開(kāi)發(fā)RAS相關(guān)的治療藥物仍然任重而道遠(yuǎn)。
盡管這篇《Cell》文章取得了一定的進(jìn)展，然而，KRAS中的G12C突變也僅僅只是KRAS基因突變中的一小部分，只占了總的KRAS突變的12%（盡管在肺癌中占大多數(shù)），而KRAS基因大多數(shù)突變還是G12D和G12V，而這兩種突變?nèi)匀弧盁o(wú)藥可治”。
這篇《Cell》中開(kāi)發(fā)的ARS-1620都能顯著縮小KRAS（G12C）突變的腫瘤，卻不能對(duì)KRAS（G12V）起作用。
因此，想要完全攻克KRAS恐怕任重而道遠(yuǎn)。
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