近年來，免疫檢查點(diǎn)抑制劑發(fā)展很快，目前已有7種藥物被批準(zhǔn)上市用于治療惡性腫瘤。除抗腫瘤作用外，這類藥物還會(huì)導(dǎo)致自身反應(yīng)性T細(xì)胞（autoreactive T-cells）的活化，導(dǎo)致免疫相關(guān)不良事件（irAE）。為幫助醫(yī)護(hù)人員更好了解、熟悉irAE的管理，有學(xué)者比較了NCCN（美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)）、ASCO（美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)）、SITC（腫瘤免疫治療學(xué)會(huì)）、ESMO（歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)）在irAE處理上的異同，全文發(fā)表在《Asia Pac J Oncol Nurs》雜志2019年夏季刊上。
下面具體討論不同臨床指南在irAE管理上的相同與不同之處。
目錄供閱讀參考
皮膚不良反應(yīng)
胃腸道不良反應(yīng)
內(nèi)分泌不良反應(yīng)
肺部不良反應(yīng)
腎臟不良反應(yīng)
眼部不良反應(yīng)
神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)
心血管不良反應(yīng)
風(fēng)濕性/肌肉骨骼不良反應(yīng)
血液不良反應(yīng)
Part.1
皮膚不良反應(yīng)
皮膚毒性是最常見的irAE，可影響50%的患者，其中大多數(shù)癥狀較輕。比較常見的癥狀有瘙癢、皮疹、皮炎和大皰性皮炎。嚴(yán)重的皮膚毒性有史蒂芬斯-強(qiáng)森癥候群（SJS）和中毒性表皮壞死松解癥（TEN）。
皮疹/炎癥性皮炎
對(duì)于輕度皮疹/炎癥性皮炎，NCCN，ASCO，ESMO和SITC指南都建議局部使用激素，口服抗組胺藥和局部涂抹潤膚霜來治療。
瘙癢
大皰性皮炎
對(duì)于1級(jí)大皰性皮炎，NCCN指南建議暫停免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療并局部使用強(qiáng)效激素來治療，而ASCO指南建議在繼續(xù)治療的同時(shí)給予局部傷口護(hù)理。
對(duì)于2級(jí)及以上大皰性皮炎，NCCN和ASCO指南都建議大劑量口服或靜脈注射激素，停止免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療，同時(shí)給予傷口護(hù)理和外用激素治療。
嚴(yán)重的皮膚反應(yīng)如SJS和TEN可能是致命的，指南一致的建議是住院進(jìn)行高劑量糖皮質(zhì)激素激素治療，并永久性停用免疫檢查點(diǎn)抑制劑。
Part.2
胃腸道不良反應(yīng)
胃腸道irAE分為三大類：結(jié)腸炎，肝炎和胰腺炎。
結(jié)腸炎
結(jié)腸炎通常表現(xiàn)為腹瀉，可影響多達(dá)44%的患者。
肝炎
對(duì)于4級(jí)肝炎，建議永久停用免疫檢查點(diǎn)抑制劑，患者應(yīng)住院接受治療。
胰腺炎
對(duì)于2-4級(jí)胰腺炎，可考慮加用霉酚酸酯進(jìn)行免疫抑制。
Part.3
內(nèi)分泌不良反應(yīng)
高血糖
1級(jí)高血糖患者（空腹血糖＜200 mg / dL）和/或2型糖尿病患者，如果提示糖尿病酮癥酸中毒的程度較低，可根據(jù)需要繼續(xù)進(jìn)行免疫治療，同時(shí)監(jiān)測(cè)血糖和飲食或生活方式的改變。
如果高血糖伴空腹血糖＞ 200 mg / dL或隨機(jī)血糖＞ 250 mg / dL，或有2型糖尿病病史伴空腹/隨機(jī)血糖＞ 250 mg / dL，則應(yīng)考慮暫停免疫治療，直至高血糖被控制。
輕度高血糖，可口服治療或胰島素治療；但3級(jí)或4級(jí)高血糖，應(yīng)給予胰島素治療。對(duì)3-4級(jí)高血糖，ESMO指南還建議住院治療。
甲狀腺功能減退癥
對(duì)于3-4級(jí)事件，應(yīng)暫停免疫治療，直至癥狀消失。
甲狀腺功能亢進(jìn)癥
對(duì)于2-4級(jí)甲亢，所有指南都建議暫停治療，直至癥狀恢復(fù)到基線，同時(shí)給予β受體阻滯劑用于支持治療。監(jiān)測(cè)應(yīng)包括每4-6周的甲狀腺功能檢查，直至恢復(fù)。如果TSH> 10，這可能提示甲減疾病進(jìn)展，需要給予甲狀腺替代治療。
垂體炎
Part.4
肺部不良反應(yīng)
肺炎
對(duì)于3-4級(jí)肺炎，所有指南建議永久停止免疫治療。如果患者在糖皮質(zhì)激素治療48小時(shí)后沒有改善，則可以加用英夫利昔單抗，霉酚酸酯或靜脈注射免疫球蛋白。嚴(yán)重肺炎（3級(jí)或4級(jí)）可能需要住院治療，并且需要進(jìn)行傳染性檢查（NCCN）。
結(jié)節(jié)病
結(jié)節(jié)病是罕見的肺部毒性。只有SITC給出了建議，結(jié)節(jié)病的管理應(yīng)基于臨床經(jīng)驗(yàn)和病例報(bào)告。一旦出現(xiàn)結(jié)節(jié)病，應(yīng)停止免疫治療，并密切監(jiān)測(cè)患者。對(duì)于2級(jí)或以上結(jié)節(jié)病，考慮給予糖皮質(zhì)激素治療，減少劑量的時(shí)間范圍要大于2-4個(gè)月。
Part.5
腎臟不良反應(yīng)
腎臟不良反應(yīng)的發(fā)生率為2%-5%，主要出現(xiàn)在抗PD-1治療后的前3-10個(gè)月內(nèi)和抗CTLA-4治療后的前2-3個(gè)月內(nèi)。腎毒性可能表現(xiàn)為少尿，血尿，外周水腫和厭食。
1級(jí)腎臟事件可以在密切監(jiān)測(cè)的情況下繼續(xù)免疫治療。
2-3級(jí)腎臟事件則應(yīng)暫停免疫治療并給予低中強(qiáng)度劑量的糖皮質(zhì)激素治療。當(dāng)腎臟事件消退時(shí)，可恢復(fù)免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療。
4級(jí)腎臟事件患者應(yīng)永久停用免疫治療并給予中等劑量糖皮質(zhì)激素治療。
Part.6
眼部不良反應(yīng)
眼部irAE的發(fā)生率小于1%。眼部毒性可表現(xiàn)為視力改變，視神經(jīng)腫脹，葡萄膜炎/虹膜炎，鞏膜外層炎和/或瞼緣炎。
1級(jí)患者可以繼續(xù)免疫治療。
2級(jí)患者應(yīng)暫停免疫治療。
3-4級(jí)患者應(yīng)永久停用免疫治療。
一旦出現(xiàn)眼部不良反應(yīng)，應(yīng)給予人工淚液。對(duì)于2級(jí)或以上眼部不良反應(yīng)，可以考慮給予眼用和全身糖皮質(zhì)激素。
在癥狀出現(xiàn)的幾天內(nèi)，建議進(jìn)行完整的眼科評(píng)估，SITC還建議在進(jìn)行眼科檢查之前應(yīng)停止眼部irAE的治療，除非認(rèn)為毒性與免疫檢查點(diǎn)抑制劑的使用無關(guān)。
Part.7
神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)
神經(jīng)系統(tǒng)irAE并不常見，3級(jí)或以上神經(jīng)事件的發(fā)生率不到1%。這些毒性包括重癥肌無力，格林-巴利綜合征，周圍神經(jīng)病變，無菌性腦膜炎，腦炎和橫貫性脊髓炎。
一旦出現(xiàn)神經(jīng)irAE，應(yīng)暫停免疫治療，并按照嚴(yán)重程度給予對(duì)癥治療。
Part.8
心血管不良反應(yīng)
心血管irAE的發(fā)生率小于1%，包括心肌炎、心包炎、心律失常和心室功能受損，通常發(fā)生在治療后的第1個(gè)月內(nèi)。
一旦出現(xiàn)心血管不良反應(yīng)，應(yīng)永久停用免疫檢查點(diǎn)抑制劑，并給予中等至高劑量糖皮質(zhì)激素治療。
Part.9
風(fēng)濕性/肌肉骨骼不良反應(yīng)
肌肉骨骼毒性的發(fā)生率為2%-12%，可表現(xiàn)為炎性關(guān)節(jié)炎，肌痛，肌炎和多肌痛樣綜合征。
1級(jí)患者可在鎮(zhèn)痛治療（例如，對(duì)乙酰氨基酚或非甾體抗炎藥）的情況下繼續(xù)免疫治療。
2級(jí)患者應(yīng)考慮暫停治療并給予低劑量糖皮質(zhì)激素治療4-6周。
3-4級(jí)患者應(yīng)永久停用免疫治療，并給予中等劑量糖皮質(zhì)激素。
英夫利昔單抗或托珠單抗可考慮用于難治性/嚴(yán)重關(guān)節(jié)炎，如果2周后沒有改善，可考慮使用抗風(fēng)濕藥物（NCCN）。
3-4級(jí)肌炎患者如果4-6周后癥狀沒有改善或惡化，可以考慮血漿置換，靜脈注射免疫球蛋白治療或免疫抑制治療（甲氨蝶呤，硫唑嘌呤或霉酚酸酯）。
3-4級(jí)多肌痛樣綜合征患者，如果糖皮質(zhì)激素治療無效可給予甲氨蝶呤或托珠單抗治療。
Part10
血液不良反應(yīng)
血液irAE是罕見的。一般來說：
1級(jí)患者應(yīng)繼續(xù)免疫治療。
2級(jí)患者應(yīng)暫停免疫治療。
3級(jí)或以上患者應(yīng)永久停用免疫治療。
1-2級(jí)患者可用低劑量糖皮質(zhì)激素治療，而3-4級(jí)可能需要中等劑量糖皮質(zhì)激素治療。
小 結(jié)
參考文獻(xiàn)
Trinh S, Le A, Gowani S, La-Beck NM. Management of Immune-Related Adverse Events Associated with Immune Checkpoint Inhibitor Therapy: a Minireview of Current Clinical Guidelines. Asia Pac J Oncol Nurs. 2019 Apr-Jun;6(2):154-160.
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