目前，免疫檢查點抑制劑（CTLA-4抑制劑和PD-1/L1抑制劑）的應用日益廣泛，甚至已成為部分腫瘤新的標準治療，但這類藥物在提高抗腫瘤T細胞活性的同時，也會導致免疫相關不良反應，其中胃腸道的免疫相關不良反應（小腸結腸炎）較為常見且比較嚴重。CTLA-4抑制劑引起的胃腸道免疫相關不良反應常見且多嚴重，表現(xiàn)類似炎癥性腸病；而PD-1/L1抑制劑導致的不如CTLA-4抑制劑常見，臨床表現(xiàn)多樣。為更好認識這一不良反應，來自法國的胃腸病學專家綜述了免疫檢查點抑制劑誘導的胃腸道不良反應的發(fā)生率、臨床表現(xiàn)和治療管理，發(fā)布在胃腸病學領域著名的（Gut）期刊上。
我們擇其要點，匯總如下，供臨床醫(yī)生參考：
胃腸道不良反應發(fā)生率高嗎？
根據(jù)綜述或薈萃分析公布的數(shù)據(jù)，PD-1/L1抑制劑引起的腹瀉和結腸炎，其發(fā)生率分別為12.1% - 13.7%和0.7% - 1.6%。
使用PD-1/L1抑制劑發(fā)生胃腸道不良反應的時間較CTLA-4抑制劑為晚，通常為開始治療后的2 - 4個月，有些患者甚至延遲1年才出現(xiàn)。
此外，在停用PD-1/L1抑制劑長達11個月的患者中已觀察到復發(fā)性結腸炎。
癥狀表現(xiàn)
PD-1/L1抑制劑導致的胃腸道不良反應，最常見的癥狀是上腹痛，腹瀉和惡心。
內(nèi)鏡特征
下消化道內(nèi)鏡檢查發(fā)現(xiàn)的病變有紅斑、管腔出血、糜爛和潰瘍（圖1B），約75%的患者有斑塊狀分布。接受PD-1/L1抑制劑胃腸道不良反應檢查的患者，上消化道內(nèi)鏡檢查結果異常者約為三分之二，其中有10.5%出現(xiàn)壞死性胃炎（圖1C）。
一旦發(fā)現(xiàn)患者接受免疫治療后出現(xiàn)腹瀉/結腸炎，應進行包括全血細胞計數(shù)，血清電解質分析在內(nèi)的檢查，并檢測糞便內(nèi)是否有腸道病原體和艱難梭菌毒素。
但值得注意的是，在一項44例疑似PD-1/L1抑制劑導致的胃腸道不良反應患者中，在轉診到消化科后，有一半的患者發(fā)現(xiàn)是其他病因，其中包括非小細胞肺癌腸轉移。
如同CTLA-4抑制劑，PD-1/L1抑制劑導致的結腸炎，多數(shù)患者亦可使用糖皮質激素治療。約87.5%的急性結腸炎患者以及57%的顯微鏡下結腸炎患者使用糖皮質激素治療有效。多數(shù)上消化道炎癥患者（根據(jù)我們的經(jīng)驗是75%）對糖皮質激素治療有反應。出現(xiàn)嘔吐和厭食的患者，可能需要腸外營養(yǎng)或腸內(nèi)營養(yǎng)。部分糖皮質激素難治性結腸炎患者可使用英夫利西單抗來改善，但相關數(shù)據(jù)較少。此外，美沙拉嗪，維多珠單抗（vedolizumab），托珠單抗和阿達木單抗-甲氨喋呤聯(lián)合治療也被報道能改善PD-1/L1抑制劑導致的胃腸道不良反應。
聯(lián)用時的小腸結腸炎的癥狀表現(xiàn)、內(nèi)鏡特征以及處理與上述PD-1/L1抑制劑及CTLA-4抑制劑相似。
很多腫瘤和宿主因素，均會影響機體的抗腫瘤免疫和免疫治療的療效。近年來，越來越多的證據(jù)表明，腸道菌群與免疫治療的抗腫瘤應答有關，并影響免疫治療導致的小腸結腸炎的發(fā)展。
多項研究報道了腸道菌群的構成與PD-1/L1抑制劑應答之間的關系。研究表明，接受過抗生素治療的患者其抗PD-1治療效果較差。與無應答者相比，應答者的腸道菌群中厚壁菌門（比如艾克曼菌屬Akkermansia 和另枝菌屬Alistipes）的占比較高。
糞便移植研究表明，嗜粘蛋白-艾克曼菌（A. muciniphila）和海氏腸球菌（Enterococcus hirae）能增強抗PD-1療效。
另有研究表明，抗PD-1應答與腸道菌群的組成有關，但與口腔微生物無關。腸道菌群在應答者中更多樣。應答者的腸道菌群富含梭菌目、棲糞桿菌屬（Faecalibacterium genus），而無應答者的腸道菌群富含擬桿菌目、多形擬桿菌（B. thetaiotaomicron）,大腸桿菌（Escherichia coli）以及厭氧球菌屬（Anaerotruncus colihominis）。
IBD（炎癥性腸?。┡c腸道菌群失衡有關。但目前尚不清楚，腸道菌群失衡是在IBD出現(xiàn)之前還是之后。目前的IBD理論認為腸道菌群失衡是由遺傳和環(huán)境因素（比如西方飲食和反復使用抗生素）導致的，先于腸道炎癥。
