＃清風計劃＃@頭條健康@頭條健康聯(lián)盟
阿司匹林、二甲雙胍、鹽酸小檗堿被內(nèi)科醫(yī)生譽為“三大神藥”。阿司匹林一直因“解熱鎮(zhèn)痛”和“預(yù)防心血管疾病”聞名于世，但你知道，阿司匹林還與腫瘤有關(guān)么？
肝癌已經(jīng)成為世界上癌癥相關(guān)死亡的第二大常見原因。慢性乙型病毒性肝炎（下文簡稱“乙肝”）是肝癌最主要危險因素之一。在慢性HBV感染中，病毒DNA會整合到宿主肝細胞的基因組中，誘發(fā)宿主出現(xiàn)細胞損傷及壞死和血管生成等一系列變化，為肝癌發(fā)生埋下伏筆。
使用核苷（酸）類似物（NAs）進行抗病毒治療會降低HCC的發(fā)病率，但通過這種方法有效預(yù)防肝癌至少要規(guī)律治療5年。其次，抗病毒目前只推薦對乙肝肝硬化或乙肝活動性肝炎者使用。另外，抗病毒治療成本較高，對患者依從性影響較大。因此醫(yī)生們?nèi)栽谔剿鞲?jīng)濟實惠的肝癌預(yù)防策略，例如咖啡、茶、水果、蔬菜等非藥物治療，和他汀類、二甲雙胍、阿司匹林等藥物治療。
阿司匹林已經(jīng)被證實可以降低結(jié)直腸癌發(fā)病率，其機制可能與誘導細胞凋亡和抑制環(huán)氧化酶（COX）有關(guān)。2012年美國國立衛(wèi)生研究院-AARP飲食與健康研究隊列的一項大型人群研究表明，與未使用阿司匹林者相比，使用阿司匹林與肝癌風險降低41％有關(guān)。另有一些大型隊列研究結(jié)果也支持阿司匹林與降低肝癌風險有關(guān)。但這些研究對混淆變量如患者年齡、性別、肝硬化情況、飲酒、HBV抗病毒治療情況較差，肝病原因復雜，限制了數(shù)據(jù)的解讀和應(yīng)用。
幾天前在JAMA Internal Medicine上，臺北榮民總醫(yī)院的Teng-yu Lee等人發(fā)表了一篇關(guān)于應(yīng)用阿司匹林的乙肝患者患肝癌風險的研究。他們發(fā)現(xiàn)，服用阿司匹林與乙肝患者的肝癌發(fā)生風險降低29%有關(guān)。研究人員在臺灣全民健康保險研究資料庫選取了1997-2012年乙肝患者，去除其他病毒性肝炎、酒精性肝病等因素后，共10615例被納入研究。持續(xù)90天以上、每日接受阿司匹林治療者為阿司匹林治療組，按1：4比例匹配從未接受過抗血小板藥物治療的患者到未治療組，控制已知的肝癌危險因素，隨訪持續(xù)至參與者肝癌確診、死亡或研究結(jié)束。經(jīng)統(tǒng)計，治療組患者大多從中年（平均年齡為58.9歲，男性患者占比72.4%）開始接受低劑量阿司匹林治療（98%患者每日服用100mg/d），平均持續(xù)時間為4.0年。
結(jié)果顯示，阿司匹林治療組的5年累積肝癌發(fā)病率為5.2%，未治療組5年累積發(fā)病率為7.78%，阿司匹林顯著降低了乙肝患者的肝癌發(fā)病率。研究同時強調(diào)，隨著治療時間延長，肝癌5年累積發(fā)病率逐漸降低（≥1年者4.48%，≥2年者3.99%）。
阿司匹林治療組與未治療組患者的肝癌累積發(fā)病率
將多種相關(guān)因素進行多變量分析，阿司匹林治療依然是影響肝癌發(fā)生的獨立因素。每日服用阿司匹林90天及以上與肝癌發(fā)生風險降低29%有關(guān)。但接受抗病毒治療及肝硬化患者接受阿司匹林治療與降低肝癌風險無顯著相關(guān)性。
同時，對于阿司匹林的胃腸道出血風險，研究結(jié)果顯示，阿司匹林治療組的消化性潰瘍出血5年累積發(fā)病率為6.13%，未治療組為5.52%，無顯著差異。但阿司匹林組患者均至少接受3個月治療，因此阿司匹林不耐受比例偏低，很有可能低估消化性潰瘍出血風險。
在考慮用阿司匹林預(yù)防肝癌之前，我們必須要看到這個研究的局限性。首先，隊列納入患者中阿司匹林治療比例遠低于美國（臺灣約1.0%，美國約30%），在患者平均年齡58.7歲、以男性為主的情況下有些奇怪。這可能提示臺灣開具阿司匹林處方的適應(yīng)癥與美國存在較大差異，或數(shù)據(jù)存在偏倚。研究者只報告了阿司匹林治療組中有阿司匹林治療指征疾病的比例，而未報告對照組的相關(guān)數(shù)據(jù)。低劑量阿司匹林主要用于動脈粥樣硬化疾病的一級、二級預(yù)防。該研究中，98.0%使用低劑量阿司匹林，82.2%存在一種及以上心血管疾病危險因素，41.2%患者確診冠心病，37.6%患有腦血管疾病。因此，心血管疾病相關(guān)死亡可能是該隊列樣本中肝癌的重要競爭風險。
其次，慢性肝病者中高血清膽固醇水平與肝纖維化程度較低有關(guān)，因此高脂血癥作為阿司匹林的適應(yīng)癥可能提示阿司匹林組患者肝病程度較輕，相應(yīng)肝癌風險也較低，是研究中未控制的混淆變量。
第三，兩組患者糖尿病、高血壓、高脂血癥患病率相似，對照組中患者未使用阿司匹林。阿司匹林可能增加晚期肝病患者出血風險。因此這類患者的數(shù)據(jù)摻入對照組可能影響結(jié)果。
的確，目前研究結(jié)果傾向認為阿司匹林有預(yù)防肝癌的潛力，并且有成本低、可及性高的優(yōu)點加成。但是現(xiàn)在就在乙肝患者中廣泛建議使用阿司匹林還為時過早。
文：非常想吃青團的毛小皮
